结直肠癌化疗后病人认知功能障碍预测模型的建立

尤香英,倪高翔,陈春寒,张 丽

结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤,也是癌症第四大死因[1]。化疗是结直肠癌重要的治疗方式,可抑制肿瘤细胞增殖、消灭微小转移灶、延长预期寿命、提高生存率[2]。然而,化疗药物影响大脑的结构和功能,改变神经元细胞的信号通路,对中枢神经系统造成急性和/或迟发性毒性。癌症相关认知障碍(cancer-related cognitive impairment,CRCI)也称为“化疗脑”“化疗雾”,是指接受化疗期间或之后出现记忆力、注意力、信息处理速度、推理学习、执行功能、语言表达、空间感受降低[3]。在化疗过程中CRCI的发生率为50%～80%,即使化疗结束后数月至数年仍有25%～35%病人持续存在[4]。虽然CRCI大多数为轻、中度,但严重降低日常生活能力,影响重返职场工作、增加康复护理的负担,导致生活质量下降和寿命缩短[5]。一项对498例乳腺癌幸存者的研究发现,即使认知功能得分仅下降10%,但对工作状态、生活质量造成重大影响[6]。没有确切的证据表明药物治疗对CRCI有效,通过积极的非药物干预可预防CRCI的发生[7]。本研究探讨结直肠癌病人CRCI的潜在危险因素,有助于识别高危病人并采取预防措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2019年7月—2022年1月本院门诊及病房复诊的结直肠癌幸存者作为研究对象,纳入标准：1)根治性切除术,术后病理确诊为结直肠癌;2)术后辅助化疗结束后6～18个月;3)自愿参与本研究,配合完成各项调查问卷表;4)基线资料完整,随访可靠。排除标准：1)合并严重肾功能、肝功能等基础疾病;2)合并神经系统疾病、中-重度创伤性脑损伤;3)使用精神类药物史;4)随访期间复发和/或转移。

1.2 评价指标

采用焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)和抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)评估病人末次化疗时焦虑和抑郁状态。两个量表均含有20个条目,每个条目以Likert 4级评分,所有条目之和乘以1.25后取整数部分为总分。SAS总分≥50分表示存在焦虑;SDS总分≥53分表示存在抑郁[8]。

采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)评估病人化疗结束后6～18个月的认知功能,该量表分为8个维度(执行能力、命名、记忆、注意力、语言流畅、抽象、延迟回忆和定向力),总分为30分,总分<26分表明认知功能障碍[9]。

1.3 评估方式

成立研究小组,由4名护师和1名医生组成,所有成员经培训后尽量以统一的语言进行调查。严格依据纳入及排除标准选择研究对象,以面对面访谈形式向病人解释每个条目的意义,保证如实填写调查问卷表。调查结束后再检查核对,避免遗漏。共调查398份资料,其中有效问卷356份,有效回收率为89.4%。使用简单随机法按照1∶3比例分为建模组(267例)和验证组(89例)。将建模组中是否出现CRCI分为CRCI组和非CRCI组。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 建模组和验证组的基线资料对比

所有病人中CRCI的发生率为29.5%(105/356),其中建模组为29.2%(78/267);验证组为30.3%(27/89)。建模组和验证组的临床病理资料(包括年龄、性别、教育水平、婚姻状态、体质指数、吸烟史、饮酒史、居住地、糖尿病、高血压、高脂血症、肿瘤位置、手术方式、肠造口术、手术时间、术中出血量、术后并发症、末次化疗血红蛋白、末次化疗血清白蛋白、末次化疗焦虑状态、末次化疗抑郁状态、辅助化疗方案、辅助放疗以及病理分期)差异无统计学意义(P>0.05),表明两组病人具有可比性。

2.2 建模组CRCI影响因素的筛选和建模

建模组中,Lasso回归分析随着惩罚系数λ值变大,变量回归系数被压缩,直至归零,见图1。采用十折交叉验证寻找性能优良且自变量因素最少的模型,计算出最优超参数λ值=0.09,Log(λ)=-3.71,见图2。Lasso回归结果表明年龄、教育水平、糖尿病、焦虑、抑郁、辅助放疗为认知功能障碍的影响因素。

图2 LASSO回归分析交叉验证图

2.3 建模组CRCI的多因素回归分析及列线图构建

以是否出现CRCI作为因变量,Lasso回归结果中6个影响因素作为自变量纳入Logistic回归分析,结果表明年龄>65岁、教育水平(初中及以下)、抑郁、辅助放疗为认知功能障碍的独立危险因素,见表1。使用R软件、rms程序包绘制认知障碍的列线图,见图3。

表1 建模组CRCI的独立危险因素

图3 结直肠癌CRCI的列线图

2.4 结直肠癌CRCI列线图的内部验证和外部验证

绘制建模组和验证组的ROC曲线,计算AUC分别为0.750[95%CI(0.681,0.819)]和0.720[95%CI(0.641,0.800)],表明模型具有良好的区分度,见图4、图5。两组的校准曲线均显示预测概率和实际概率基本一致,表明鉴别能力良好,见图6、图7。两组的Hosmer-Lemeshow 检验分别为χ2=3.921,P=0.864和χ2=4.447,P=0.727,表明拟合较优。决策曲线显示两组具有较好的临床预测效用,见图8、图9。

图4 建模组CRCI的ROC曲线

图5 验证组CRCI的ROC曲线

图6 建模组CRCI的校准曲线

图7 验证组CRCI的校准曲线

图8 建模组CRCI的决策曲线

图9 验证组CRCI的决策曲线

3 讨论

随着结直肠癌发病人数增多、肿瘤治疗水平提高,使癌性幸存者的人数急剧上升,使肿瘤治疗相关的后遗症越发受到重视。化疗药物直接透过血脑屏障,对大脑产生神经毒性损伤,包括促炎细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)释放、抗炎细胞因子(IL-10)减少、神经传导功能中断、氧化应激和活性氧增多、白质完整性降低、线粒体功能障碍加剧、神经突触抑制以及海马体积缩小[10]。前额叶皮层和颞叶负责调节机体的执行功能和记忆处理,化疗药物最常累及该区域后引起认知障碍,症状随着治疗剂量的增加而加重[11]。本研究中所有病人结直肠癌CRCI的发生率为29.5%。与先前研究类似,Zhou等[12]对386例接受化疗的结直肠癌幸存者进行研究,117例(30.3%)出现CRCI。一项对160例早期乳腺癌幸存者进行横断面研究,31.9%病人的认知功能差,且化疗结束后超过2年的病人和2年内相比,认知功能差异不具有统计学意义[13]。2015年,国际认知和癌症工作小组呼吁临床工作中重点关注肿瘤幸存者认知功能的改变[14]。

列线图是基于多因素回归分析结果,将依据多个因素影响临床结局的贡献度大小进行展示,具有可视化、直观简洁的优点。本研究将所有病人分为建模组和验证组以避免过度拟合。建模组和验证组的AUC分别为0.750和0.720,两组的校准曲线表明精确度良好,决策曲线显示两组的临床净获益佳,表明该列线图具有良好的预测能力和临床应用价值,有助于早期预测结直肠癌病人CRCI的风险,及时对高危病人进行积极干预,从而改善病人的长期预后。

本研究中高龄病人容易出现CRCI。由于老年人包括神经系统在内的全身脏器逐渐退行性病变,神经细胞减少,功能减退。同时,老年人常合并高血压、糖尿病、高血脂等基础疾病,血管狭窄、硬化,大脑对缺血、缺氧耐受性减弱,对手术、化疗等外界刺激反应大、恢复慢,表现为认知功能降低[15]。

本研究中教育程度较高是CRCI的保护因素。高学历病人通过书籍、网络等渠道掌握结直肠癌以及治疗相关副作用,了解健康的生活方式在肿瘤康复中的重要地位,对医疗的依从性更高,且积极主动参加社会活动[16]。因此,临床上需要加强对病人的健康教育,以提高对疾病和CRCI的认识。

本研究中抑郁是CRCI的重要影响因素。由于肿瘤对心理和躯体的损害、机体对复发的担忧、死亡的恐慌、治疗的副作用,导致大约1/3的结直肠癌病人出现抑郁[17]。抑郁表现为持久的、严重的情绪低落、兴趣减退、对外部刺激缺乏反应、思维迟缓、精力丧失、言语减少、决策能力下降、信息加工能力和记忆力减退,使认知功能严重下降[18]。

本研究中放疗是CRCI的独立危险因素。放疗具有最大限度缩小肿瘤、提高保肛率和治愈率的优点。中国临床肿瘤学会发布的《可切除的进展期结直肠癌围术期治疗专家共识(2019)》明确提出术后病理分期为Ⅲ期或高危Ⅱ期的直肠癌,建议行术后辅助放化疗[19]。先前研究表明,非中枢神经系统肿瘤进行放疗后增加CRCI的发生[20]。放射治疗诱导全身慢性炎症,血清中促炎细胞因子(如IL-6)水平增高,导致认知障碍[21]。

总之,结直肠癌幸存者CRCI的发生率高、负面影响大。年龄、教育水平、放疗、抑郁为认知功能障碍的独立危险因素。本研究构建的列线图有效预测高风险病人,为个体化治疗方案提供临床依据。