喻剑华教授诊治艾滋病合并非酒精性脂肪肝临床经验

刘 俊 龚 涛 牟治青 喻剑华

1.浙江中医药大学第四临床医学院 (浙江 杭州, 310000) 2.杭州市西溪医院

随着抗病毒治疗(ART)的逐步推广,艾滋病(AIDS)已经从致死性疾病成为可防可治可控的传染性疾病,患者的长期慢性合并症成为影响临床结局的重要原因[1]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是AIDS患者最常见的合并症之一,与一般人群比较,人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人群更易出现肝纤维化和肝硬化[2]。目前NAFLD尚无明确的治疗方法,对AIDS合并NAFLD的诊治研究也非常有限。

喻剑华教授,主任中医师,医学博士,杭州市名中医,第四批全国中医临床优秀人才,是国家卫生健康委艾滋病临床专家组专家,从事传染病防治工作20余年,尤其近10余年来致力于艾滋病的临床诊治,在艾滋病各种机会性感染、肿瘤以及长期合并症方面积累了丰富的经验。在诊治艾滋病合并非酒精性脂肪肝时,衷中参西,审机辨治,取得了较好的临床疗效。笔者不揣浅陋,总结老师经验,以飨临证参考。

1 艾滋病合并NAFLD病因病机认识

喻剑华教授多年致力感染性疾病诊治,临床强调,在系统深入学习现代医学研究进展基础上,必须坚持运用中医理论和中医思维辨治疾病,衷中参西,互补短长,走中西协同治疗之路。因此,喻教授提出需从中西医两个理论角度认识AIDS合并NAFLD。

1.1 现代研究认识

1.1.1 异常免疫激活和慢性炎症是艾滋病长期合并症的病理基础 HIV病毒侵犯进入人体后,引起机体多种免疫细胞如CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、巨噬细胞等处于高度激活状态,出现免疫代谢紊乱、免疫功能逐渐衰竭、多种促炎细胞因子明显增高[3]。研究揭示,除HIV病毒潜伏、合并其他感染外,肠道粘膜屏障损害、肠道菌群失调及移位是异常激活和慢性炎症的重要原因。持续的异常免疫激活和慢性炎症,导致患者容易合并出现慢性肝病、心血管疾病、神经认知功能障碍、各种肿瘤等非艾滋病相关性疾病[4,5]。

1.1.2 HIV感染者具有更多的NAFLD驱动因素 不同研究证实,40%～50%的HIV感染者合并NAFLD,比一般人群明显增高。NAFLD的发病机制尚未完全阐明,但与线粒体功能障碍、胰岛素抵抗、血脂异常等因素密切相关[6]。HIV感染者在上述因素的基础上,HIV病毒潜伏感染、持续异常免疫激活、抗HIV病毒药物均可能促进NAFLD发展。

1.2 中医病因病机

1.2.1 “脾虚生湿”是艾滋病合并NAFLD的基本病机 HIV病毒侵入人体,早期表现以外感湿热疫毒或“艾毒”之邪为主,出现外感发热、皮疹等症状;中后期随着疫毒潜入人体肠胃、肝脾、肺肾等脏腑,浸淫日久不愈,导致气血失调,正气逐渐损耗,脾胃虚弱,卫气不足,最终脾肾虚损,正气大亏,出现多种机会性感染、肿瘤和各种慢性合并症。在艾滋病病程中,早期疫毒侵犯肺脾,中期有脾胃逐步虚弱,后期则见脾肾耗竭,脾虚贯穿于该病的始终[7,8]。

脾脏在人体有重要的作用。脾为后天之本,气血生化之源,《内经》云：“脾胃者,仓廪之官,五味出焉”。沈金鳌《杂病源流犀烛·脾病源流》：“脾胃气充,四脏皆赖煦育;脾气绝,四脏不能自生,凡治四脏者,安可不养脾哉”,即脾胃气血充足,四脏方有所依,脾胃功能失常,他脏必将不安,故言“脾统四脏”。脾主运化,发挥运化水谷精微和水液的功能;脾有“喜燥恶湿”的生理特性,与脾主运化生理机能密切联系。脾气健运,运化机能正常,则水精四布,气血和畅,自然无痰饮水湿停聚之患。若脾气虚衰,脾失健运,则痰饮水湿内生,留滞脏腑经络,变生百病,如消化系统症状腹胀、腹泻;焦虑、抑郁、睡眠噩梦等情志异常以及神经认知功能障碍而气郁生湿,痰湿凝滞,化为脂质沉积于肝,则形成肝脏的脂肪性变、炎症坏死、纤维化、硬化的病理演变。故脾虚贯穿于艾滋病全过程,而脾虚生湿是合并NAFLD的重要机制[9]。喻教授依据“脾统四脏”理论,一直提倡从脾论治艾滋病合并症[7],也有其他专家有相似观点[10]。而从脾虚生湿认识艾滋病合并NAFLD,是其学术观点的延续。

1.2.2 药毒、情志不畅、饮食不节等是促进病情发展的兼杂因素 喻教授在临床实践中,认识到抗HIV药物导致的NAFLD需要高度重视[11],包括核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂等均不同程度引起高脂血症、脂肪异常分布、肝脏脂肪变性等不良反应。情志因素可以促进NAFLD形成,HIV感染患者一旦确诊后,常常出现悲观、痛苦、绝望等极端情绪变化,即使在使用了抗病毒药物后,也长期受到焦虑、抑郁、羞耻感等心理困扰,肝气郁滞,气机不畅,阻湿化痰,痰瘀互结,凝滞于肝,形成或加重肝脏脂肪变性[12]。HIV感染者多为青壮年,部分患者思想解放,追求个性自由,因此生活约束和饮食管理常有不及,饮食不节甚至酗酒、吸食新型毒品等亦有发生,这些行为成为加重肝脏损伤的重要因素。与一般人群形成NAFLD的因素明显不同,需要详加询问,细致辨识,审因辨机。

1.3 艾滋病合并NAFLD治则治法 基于认识到艾滋病合并NAFLD的病因病机与一般人群的明显不同,喻教授提出,不能囿于NAFLD辨治常规常法,而应在深入理解“脾虚生湿”的总病因病机基础上,确定扶正祛邪的基本治则,治法上再结合患者个体情况,审证求因,辨因施治。

1.3.1 减除药毒是前提 如前所述,多种抗HIV药物可能导致NAFLD,如核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定有引起脂肪转移、腹型肥胖、肝脂肪变的不良反应;新型的药物丙酚替诺福韦有出现体重增加、血脂升高风险的研究报告;非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦伦有肝功能损害、血脂升高、精神抑郁、皮疹等风险;蛋白酶抑制剂克力芝有确定的高甘油三酯血症、腹泻、肝功能损害等不良反应,临证需要及时发现,经评估后依据相关指南,调换或调整药物方案,减除药毒产生的不良反应,是下一步治疗的前提[13]。

1.3.2 健脾化湿是贯穿始终的基本治法 脾虚贯穿于艾滋病病程的始终,健脾则可以补益后天之本,提振正气,提高机体免疫力,促进免疫重建,这是艾滋病的基本治疗方法;同时在健脾基础上,化湿是消除继发病理因素如痰浊、痰瘀、水饮的重要手段,也是减轻肝脏脂肪变性的策略。现代研究也证实,健脾化湿可恢复肠道黏膜屏障,恢复肠道菌群,减轻内毒素血症,降低艾滋病的异常免疫激活和慢性炎症,从根本上治疗艾滋病合并NAFLD[14,15]。可以根据患者情况选用六君子汤、参苓白术散、资生丸、平胃散、理中丸等加减,具体药物上,借鉴上海国医大师颜德馨教授的经验,多用苍术、白术、茯苓。

1.3.3 调畅气机、疏肝导滞是治疗要点 艾滋病患者常因多种原因导致肝气郁滞,气机不畅,易于阻湿化痰,痰瘀互结于肝。肝郁克制脾土,加重脾虚,脾虚正气不足,又累及其他脏腑,故需要调畅气机,疏肝导滞。具体方药选择上,根据病情不同,可以使用柴胡疏肝散、小柴胡汤、越鞠丸、枳实导滞丸等。

1.3.4 适当兼顾解毒、活血 HIV病毒潜伏入人体,会侵袭全身五脏、六腑、经络、膜原等处,即使使用ART药物,血液可以达到检测不到病毒水平,但仍可形成储存库,一旦耐药或停药,病毒又可复制活跃,感染免疫细胞,损伤正气。由于患者肠道菌群紊乱,内毒素血症形成,导致多种“内毒”,促进或加重NAFLD[16]。故治疗中须始终兼顾解毒,药物选用少量黄连、黄芩、黄柏等燥湿解毒。另外,患者气机不畅,痰湿阻滞,气血不和,血行不畅,瘀血内生,形成痰瘀互结,在肝脏表现肝纤维化或肝硬化[17,18]。因此,病程日久或出现早期肝硬化,需加用活血化瘀之方,如当归芍药散、下瘀血汤等,药物多用当归、川芎、郁金、姜黄、牛膝、赤芍、炮甲等。

1.3.5 重视体育锻炼,加强生活调摄 合并NAFLD的HIV患者,多形体偏胖,疏于运动,气机不畅,痰湿郁滞,故喻教授强调在药物治疗基础上,需鼓励患者增加运动,健身减肥,促进气血和畅。告知患者,艾滋病合并NAFLD完全可防可治,注意欢畅精神,调节心理,乐观积极生活,减少烟酒,远离毒品,生活规律,饮食节制。这些虽为小节,然关系患者恢复,喻教授常常反复告诫。

2 临床病例及分析

患者周某某,女,38岁,浙江建德人,因“HIV抗体阳性5年,发现肝功能异常半年”于2021年9月初诊。患者5年前因“带状疱疹”住院检查,发现HIV抗体阳性,并经疾控中心确诊,当时完善检查,CD4+T为151个/ul,HIV-RNA 1.5×105copies/ml,血常规、肝肾功能基本正常,肝胆脾B超基本正常,胸片无异常。予以替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦联合抗病毒治疗,间断随访,具体情况不清,继续原方案治疗。半年前随访检查发现肝功能异常,治疗予以调整最新抗病毒药物比克恩丙诺片,并予以水飞蓟素、熊去氧胆酸胶囊等护肝治疗。肝功能仍时有反复,遂来诊,当时症见：时有乏力,易疲劳,大便溏,每日2～3次,时感抑郁,胁痛隐隐,无腹胀腹痛,无其他不适。舌质淡苔白稍腻脉弦缓。完善检查提示ALT 280 U/L,AST 267 U/L,TBil 34.6 μmol/L,DBil 21.4 μmol/L, γ-GT 188 U/L,ALP 226 U/L;血清总胆固醇7.82 mmol/L,甘油三酯3.17 mmol/L。血CD4+T为330个/ul,HIV-RNA阴性;BMI 28 kg/m2;乙型肝炎三系全阴性,HCV抗体阴性;B超提示脂肪肝中度。否认酗酒及其他药物治疗史。诊断考虑：艾滋病、免疫重建不全、非酒精性脂肪肝。患者反复肝功能异常半年余,经调整抗病毒方案及护肝治疗乏效,四诊合参,中医辨证当属脾虚生湿,肝郁脾虚。治疗以健脾益气,化湿解郁。方药：党参、白茯苓、山药、炒薏苡仁各15 g,白扁豆12 g,豆蔻仁、炮姜、炒甘草各6 g,制半夏、苍术各9 g,柴胡、黄芩、扯根菜各10 g,香茶菜20 g。14付,每日一付,水煎服。嘱注意控制饮食,适当锻炼。二诊,患者诉精神好转,体力增强,大便成形,胁痛减轻,舌质淡苔稍白腻脉弦缓。药已对症,继续治疗半月,复查肝功能好转。先后守方治疗3月,肝功能基本正常,并欣喜告知,BMI 24 kg/m2,复查血CD4+T上升为410个/ul,免疫功能也明显好转。

分析此例患者,诊断为艾滋病、免疫重建不良、非酒精性脂肪肝,经调整对肝脏副作用较少的抗HIV新药,肝功能一直反复未愈。中医辨证后,证属脾虚生湿,肝郁脾虚。治疗予以健脾益气、化湿解郁,方药选用参苓白术散和小柴胡汤加减,同时加用具有扯根菜、香茶菜两味具有利湿解毒护肝功效的中药,药后不仅症状逐步减轻,肝功能恢复正常,免疫功能竟也获得明显改善。此乃抓住艾滋病合并NAFLD 疾病病机本质,平药缓治,竟收显效。综上所述,艾滋病合并NAFLD临床研究有限,喻剑华教授基于现代研究认识,结合疾病发展规律,运用中医理论及中医思维,提出该病的基本病机是“脾虚生湿”,而药毒、情志不畅、饮食不节等是重要的兼杂因素。治疗上减除药毒是前提,健脾化湿贯穿始终,理气疏肝导滞是要点,同时适当予以解毒、活血。平素重视体育锻炼,加强生活调摄。运用这些经验,证之临床,确有实效,值得借鉴。