延展期抗凝和标准抗凝治疗特发性静脉血栓栓塞性疾病疗效对比

韩静 常延河 刘运秋 刘晓宇

开滦总医院（河北唐山 063000）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是一种因深静脉内血栓形成而导致静脉阻塞回流障碍的临床常见疾病，主要包括肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）和深静脉血栓形成（deep veinthrombosis，DVT）两种类型。PTE多继发于DVT。VTE 病死率仅次于心肌梗死及脑卒中［1］。该病在各国均有很高发病率，国内报道2007-2016 年期间VTE 患者住院率增加了5 倍以上［2］。张美凤等［3］发现，给予住院高风险VTE 患者预防性抗凝治疗后6 个月内仍有23.40%（22/94）发生PTE。VTE 按诱因可分为三类，分别为存在遗传性危险因素VTE，存在获得性危险因素VTE，无诱因VTE。其中无诱因VTE称为特发性VTE［4］。经3 个月标准抗凝治疗［4］，VTE 患者30 d 的全因病死率及PTE 相关病死率分别从6.6%和3.3%降到4.9%和1.8%［5-6］，1 年复发率约为4.5%，3 年复发率约15%［7］。通常将3 个月以后的抗凝治疗称为延展期抗凝治疗［4，8-11］。指南［4］推荐经3 个月标准抗凝治疗后，诱因去除VTE 患者可停止抗凝，但是活动期肿瘤、抗心磷脂抗体综合征等存在持续诱因的VTE 患者复发风险高，建议延展期抗凝治疗。EISCHER 等［12］发现，在停止抗凝治疗40 个月后有22%的特发性VTE 患者复发，另一项Meta 分析［13］结果显示，特发性VTE 首次发病后第1 年复发风险10%，此后为每年5%。对于延长特发性VTE 患者抗凝治疗是否能降低复发率及相关出血风险，国外有不同研究结论。有研究［14］认为，对于特发性VTE 给予延展期抗凝治疗并未改善VTE 复发，但增加大出血风险，而CASTELLUCCI 等［15］的Meta分析中显示在延展期抗凝治疗期间并未增加出血风险。国内尚无相关研究报道。如何在治疗获益的同时规避出血的风险，是我们需要思考的。VTE-BLEED 评分系统是经过最充分外部验证的出血风险评估工具［16］，本研究旨在探讨通过VTE-BLEED 评分给予低出血风险（＜2 分）的特发性VTE 患者延长抗凝治疗时间，观察疗效及安全性，为制定特发性VTE 患者的治疗方案提供思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集开滦总医院2013 年1月1日至2016 年12 月31 日收治的首次确诊为特发性VTE 的患者365 例，其中40 例治疗依从性差不规范，19 例因各种原因不能随访，最终符合入组标准的患者306 例，年龄24～85 岁，平均（62.91 ± 14.4）岁，男184 例（60.1%），女122 例（39.9%）。入组患者随机分为标准抗凝组（抗凝3 个月），延展期抗凝组治疗（抗凝36 个月）。入选标准：（1）首次发病并且抗凝疗程满3 个月；（2）治疗期间抗凝达标并且能配合完成36 个月随访；（3）经血管彩超声检查或CT 静脉造影或静脉血管造影首次确诊为DVT 的患者，或者经CT 肺动脉造影（CT pulmonary angiography，CTPA）或肺通气/灌注扫描（ventilation/perfusion scan，V/Q scan）首次明确确诊的PTE 患者。排除标准：（1）有诱因VTE 患者，主要包括：近3 个月因手术、创伤、骨折或者急慢性内科疾病需制动或卧床，妊娠，口服避孕药物，未经控制的恶性肿瘤、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、易栓症、肾病综合征等［17］；（2）患者有其他长期的抗凝指征（如房颤），并且出血风险高［18］（如口服额外的抗血小板药物、血小板减少、凝血障碍）或预期寿命＜5 年；（3）非首次发病VTE 患者；（4）因各种原因不能配合规范抗凝及随访者；（5）VTEBLEED 评分出血高风险（≥2 分）（活动性恶性肿瘤2 分，基线时有未控制高血压的男性患者1分，贫血1.5 分，出血史1.5 分，≥60 岁1.5 分，肾功能不全1.5 分）。开滦总医院伦理委员会通过并批准本研究（编号：2020026），患者均知情并签署同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集收集所有入组患者资料，详细记录抗凝治疗过程及抗凝治疗中出现的各种事件。记录以下内容：（1）年龄、性别、体质量指数（BMI）、吸烟史。（2）基础疾病情况，高血压病、糖尿病、冠心病、脑血管病、慢性呼吸系统疾病等。VTE的类型，包括仅有DVT、仅有PTE、DVT 合并PTE。（3）实验室检查：血浆D-二聚体（D-Dimer）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）、B 型钠尿肽（BNP），以上指标均测定于开滦总医院检验科，为患者入院后首次抽血化验结果。（4）入院首次心脏及血管彩超结果，CTPA 及V/Q 显像结果。（5）记录VTE 患者的危险分层［4］。

1.2.2 治疗过程及随访所有患者确诊后前3 个月均给予标准抗凝治疗，病初给予低分子肝素或肝素治疗，病情平稳后予序贯华法林或利伐沙班口服，口服华法林需监测国际标准化比值（INR）使其维持在2～3 之间，服用利伐沙班患者监测D-二聚体，使其保持在正常范围，记录化验数值及用药情况。标准抗凝组治疗3个月后停止抗凝。所有入组患者出院后每3 个月随访1 次，记录患者用药及化验指标监测情况，是否有新发临床症状及出血情况，完善血浆D-二聚体、血管彩超及V/Q 显像检查，如有异常情况随时就诊，共随访36 个月。

1.2.3 结局事件主要结局事件为VTE 首次复发，次要结局事件为出血，包括大出血及临床相关非大出血［19］。（1）判断是否复发通过两种途径，第一种是因患者随访期间再次出现PTE 或者DVT症状，可疑VTE 复发，经影像学手段确诊复发［4］。第二种是患者常规随访中发现D-Dimer 异常升高（经年龄校正），经过影像学检查确诊复发［4］。（2）判断大出血标准［4］：致命性出血，颅内、关节、心包等重要脏器出血，出血导致血流动力学不稳定，在48 h 内引起Hgb 下降20 g/L 以上，需要输2 个单位以上红细胞，出血需要手术介入治疗等。（3）判断临床相关非大出血标准［4］：自发性皮肤出血面积＞25 cm2，自发性鼻出血或者牙龈出血大于5 min，持续24 h 肉眼血尿，便血，出血需要输＜2 个单位红细胞等。

1.3 统计学方法应用EpiData 3.1 软件建立数据库，SPSS 22.0 软件进行数据分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差描述，组间均数比较用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以频数（百分比）表示，采用χ2检验进行组间比较。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，用log-rank 检验进行结局事件发生率的比较。应用Cox 比例风险回归模型分析抗凝治疗时间与VTE 患者结局之间的关联。以P＜0.05 定义为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群的基本特征共306 例VTE 患者符合入选标准并完成研究，其中标准抗凝组155 例（50.65%），延展期抗凝组151 例（49.35%）。两组之间的性别、年龄、BMI、D-二聚体、吸烟比例、诊断疾病（仅有DVT、仅有PTE、DVT 合并PTE）、高血压、糖尿病、冠心病、慢性呼吸系统疾病、脑血管病、危险分层的分布差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组VTE 患者的基本特征分析Tab.1 Comparison of the basic characteristics of the VTE patients in two groups ±s

表1 两组VTE 患者的基本特征分析Tab.1 Comparison of the basic characteristics of the VTE patients in two groups ±s

人群特征年龄（岁）性别［ 例（%）］合计（n=306）61.54±11.54标准抗凝组（n=155）61.80±10.89延展抗凝组（n=151）61.26±12.21 P 值0.685 9 0.513 6男女BMI（kg/m2）诊断（DVT/PTE）［ 例（%）］仅有DVT仅有PTE DVT 合并PTE吸烟［ 例（%）］合并疾病［ 例（%）］高血压糖尿病冠心病慢性肺病脑血管病D-二聚体危险分层［ 例（%）］低危中高危184（60.13）122（39.87）25.92±3.69 96（61.94）59（38.06）25.54±4.09 88（58.28）63（41.72）26.30±3.20 0.072 0 0.818 5 24（7.85）89（29.08）193（63.07）108（35.29）11（7.10）47（30.32）97（62.58）55（35.48）13（8.61）42（27.81）96（63.58）53（35.10）0.943 9 193（63.07）67（21.90）57（18.63）46（15.03）28（9.15）1.72（0.98，2.59）100（64.52）32（20.65）28（18.06）24（15.48）15（9.68）1.93（1.09，2.63）93（61.59）35（23.18）29（19.21）22（14.57）13（8.61）1.50（0.97，2.51）0.595 9 0.592 1 0.797 8 0.823 0 0.745 9 0.178 3 0.413 6 65（21.24）241（78.76）30（19.35）125（80.65）35（23.18）116（76.82）

2.2 VTE 患者结局事件发生情况对所有入组患者进行结局事件的随访，共53 例患者出现VTE 复发，其中标准抗凝组45例，延展期抗凝组8例，两组之间复发的分布差异有统计学意义（P＜0.000 1）。共8 例患者出现大出血，其中标准抗凝组3 例，延展期抗凝组5 例，两组之间大出血事件的分布差异无统计学意义（P=0.450 8）。共51例患者出现临床相关非大出血，其中标准抗凝组21 例，延展期抗凝组30 例，两组之间临床相关非大出血事件的分布差异无统计学意义（P=0.138 1），见表2。

表2 VTE 患者结局事件发生情况Tab.2 Comparison of the outcome events in the VTE patients in two groups 例（%）

2.3 VTE 患者结局事件的Kaplan-Meier 生存曲线分析由图1 可见，与标准抗凝治疗相比，延展期抗凝治疗能显著降低VTE 复发的发生率（logrank 检验，P＜0.000 1）。由图2 所示，与标准抗凝治疗相比，延展期抗凝治疗未增加VTE 大出血的发生率（log-rank 检验，P=0.458 8）。与标准抗凝治疗相比，延展期抗凝治疗未能增加VTE 临床相关非大出血的发生率（log-rank 检验，P=0.244 8），见图3。

图1 不同抗凝治疗时间的VTE 患者复发的Kaplan-Meier生存曲线Fig.1 The Kaplan-Meier survival curves for incidence of VTE recurrencer in the VTE patients with different anticoagulation therapy duration

图2 不同抗凝治疗时间的VTE 患者大出血的Kaplan-Meier 生存曲线Fig.2 The Kaplan-Meier survival curve for major bleeding in VTE patients with different duration of anticoagulation

图3 不同抗凝治疗时间的VTE 患者临床相关非大出血的Kaplan-Meier 生存曲线Fig.3 Kaplan-Meier survival curves for clinically relevant non-major bleeding in VTE patients with different duration of anticoagulant therapy

2.4 抗凝治疗时间对VTE患者结局事件的影响以VTE 患者结局事件和生存时间为因变量，以抗凝治疗时间（标准抗凝/延展期抗凝）为自变量，调整年龄、性别、BMI、诊断（DVT/PTE）、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、慢性肺病、脑血管病、D-二聚体、危险分层因素，进行Cox 回归分析。有表3 所示，与标准抗凝治疗相比，延展期抗凝治疗能显著降低VTE 复发的风险（HR=0.44，95%CI：0.19～0.99），不增加VTE 大出血和临床相关非大出血的风险，HR（95%CI）分别为1.00（0.24，4.19），1.71（0.83，3.51）。

表3 VTE 患者结局事件的多因素Cox 回归模型分析Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of outcome events in VTE patients

3 讨论

VTE 年发病率大约为0.1%～0.27%，近20%的患者在发病初期猝死，即便给予充分治疗，约11%患者在患病后前3 个月死亡［17］。特发性VTE 占所有VTE 疾病25%～50%，停止抗凝后第1 年有5%～27%复发，其中5%～13%患者死亡［17，20］。本研究特发性VTE 标准抗凝组停止抗凝后复发率逐渐上升，3 年复发率是29%。研究发现［21］D-二聚体有望成为预测重症COVID-19 患者发生VTE 风险的有效指标。但是在一项纳入293 例特发性VTE 患者前瞻性研究中［22］，D-二聚体阴性患者停用抗凝，随访5 年时，停止抗凝治疗的男性患者中VTE的年复发率和累积复发率分别为5.1%和29.7%。在另一个纳入732 例特发性VTE 患者的前瞻性队列研究中［16］，接受口服抗凝药治疗的D-二聚体阳性患者VTE 复发事件较停止抗凝治疗的D-二聚体阴性患者显著减少（每年0.9%vs.6.2%）。因此通过延展期抗凝治疗来降低特发性VTE 复发率显得尤为重要。国内一项回顾性研究［23］表明抗凝疗程是影响无诱因肺栓塞复发的独立危险因素，6～12 个月抗凝疗程复发率高达53.1%，12～24 个月抗凝疗程复发率35.6%，＞24 个月抗凝疗程复发率23.3%。另有研究［24］显示，按推荐剂量口服抗凝药比不按推荐剂量应用抗凝药能降低VTE 复发风险（HR=10.5，95%CI：1.28～85.9）。本研究为前瞻性随机对照研究，随访36 个月，延展期抗凝组复发率明显低于标准抗凝组（5.3%vs.29.0%，P＜0.000 1）。与标准抗凝治疗相比，延展期抗凝治疗能显著降低VTE 复发的风险（HR=0.44，95%CI：0.19～0.99）。结果提示给予特发性VTE 患者推荐剂量抗凝药物延展期抗凝治疗对于降低复发率、改善远期预后有积极意义。

延展期抗凝治疗降低复发率的同时需要关注出血的风险。基于出血的严重程度将活动性出血分为：大出血、临床相关性非大出血及小出血［19］。应用抗凝药出血风险，不同的研究有不同的结果。一篇纳入15 项实验的Meta 分析［18］中，特发性VTE 患者采用华法林或者直接口服抗凝药（DOAC）抗凝治疗后VTE 复发率都较低（华法林：RR=0.51，95%CI：0.26～1.01；DOAC：RR=0.17，95%CI：0.11～0.26），但严重出血发生率增加（华法林：RR=2.91，95%CI：1.12～7.56；DOAC：RR1.97，95%CI：0.29～13.64）。BRADBURY 等［25］一项随机对照实验研究表明，相比较常规抗凝，延长抗凝治疗中大出血及临床相关非大出血的风险事件并无增加。研究［26］表明VTE-BLEED 评分系统低危（＜2 分）的长期抗凝患者，年出血发生率为2.8%。为保证入组患者的安全性，本研究应只纳入VTEBLEED评分系统评分＜2分的低危患者。研究结果显示，随访36 个月，标准抗凝组和延展期抗凝组大出血发生率差异统计学意义（1.94%vs.3.31%，P=0.450 8）。标准抗凝组和延展期抗凝组临床相关非大出血发生率差异统计学意义（13.55%vs.19.87%，P=0.138 1），延展期抗凝治疗未能增加大出血和临床相关非大出血的风险，HR（95%CI）分别为1.00（0.24，4.19）、1.71（0.83，3.51）。出血风险未增加考虑可能与应用VTE-BLEED 评分系统选择低危出血风险患者入组有关，提示正确评估出血风险的可以提高延展期抗凝的安全性。

综上所述，特发性VTE 累积复发率逐年上升，建议给予低风险出血人群延展期抗凝治疗，治疗期间要不断动态评估出血风险，随时调整治疗。对于出血高风险特发性VTE 患者应权衡出血和抗凝治疗的获益比，征求患者及家属的意见，制定个体化治疗方案。本研究为单中心研究，样本量不大，少部分患者失访，在一定程度上难免存在选择偏倚，研究结果仍需大样本多中心前瞻性研究进一步验证。对高风险出血VTE 人群，可进一步寻找能预测VTE 复发的指标指导治疗。