明目地黄丸联合玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗非增殖期糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿临床研究

王志勇，戚俊凯，罗顺利

周口市眼科医院，河南 周口 466000

糖尿病视网膜病变是临床上常见的糖尿病并发症，是由糖尿病引起的视网膜微血管损害的典型眼底病变[1]。按照病情发展可分为非增殖期糖尿病视网膜病变、增殖期糖尿病视网膜病变，而黄斑水肿是糖尿病视网膜病变的常见并发症，可发生于任何阶段的糖尿病视网膜病变中，是糖尿病患者视力下降、致盲的常见原因[2]。玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物已成为伴有黄斑水肿的糖尿病视网膜病变的一线治疗方案[3]，其有效性已得到证实[4]。雷珠单抗是常用的抗VEGF 药物，药理作用主要为抑制VEGF-A 受体，抑制新生血管组织的形成，从而延缓糖尿病视网膜病变进展，改善患者视力，减轻黄斑水肿[5]。但抗VEGF 药物目前存在一定的局限性，如药量难以维持长效、部分患者反应不敏感、反复眼内注射对视网膜的损伤仍有待观察等，且频繁注射也会导致药物进入血液循环，增加心脑血管等多系统不良反应发生的风险[6-7]。因此，临床上为减少注射次数、提高短期和长期疗效，需联合其他治疗方案。中医药疗法可通过多途径、多层面、多靶点发挥作用[8]。糖尿病视网膜病变的病机特点为阴虚为本、燥热为标，肝肾阴虚证为临床常见证型。明目地黄丸具有滋肾、养肝、明目的功效，是眼科常用中成药，适用于肝肾阴虚证糖尿病视网膜病变患者，临床报道表明，明目地黄丸治疗糖尿病视网膜病变具有良好疗效[9-10]。本研究在玻璃体腔内注射雷珠单抗的基础上加用明目地黄丸治疗肝肾阴虚型非增殖期糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿患者，取得了良好疗效，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准采用《我国糖尿病性视网膜病变临床诊疗指南（2014 年）》[11]制定的糖尿病视网膜病变诊断标准、非增殖期糖尿病视网膜病变分期标准及黄斑水肿诊断标准。

1.2 辨证标准参照《糖尿病视网膜病变中医诊疗标准》[12]和《中药新药临床研究指导原则（试行）》[13]拟定肝肾阴虚证辨证标准。主症：视物模糊，目睛干涩。次症：头晕耳鸣，五心烦热，大便干结，腰膝酸软。舌脉：舌暗红、少苔，脉细涩。

1.3 纳入标准年龄18～70 岁，性别不限；符合上述诊断标准，为非增殖期糖尿病视网膜病变Ⅱ～Ⅲ期，单眼病变，伴有黄斑水肿，黄斑中心凹周围范围内视网膜平均厚度≥250 μm，自觉视力下降；符合肝肾阴虚证辨证标准；屈光间质基本清晰，不影响眼底检查；入组前未接受过玻璃体腔注药手术或玻璃体手术治疗；入组前3 个月血糖指标控制稳定；签署知情同意书。

1.4 排除标准由视网膜静脉阻塞等原因导致的黄斑水肿；接受本次治疗前3 个月内接受过激光光凝手术等手术治疗者；合并青光眼、角膜炎、葡萄膜炎等其他眼科疾病；合并其他系统严重原发疾病；过敏体质或对本试验用药的已知成分过敏。

1.5 剔除标准治疗期间出现严重不良反应或其他严重并发症；需行激光光凝手术或其他手术治疗；自行退出试验。

1.6 一般资料纳入2020 年1 月—2021 年12 月在周口市眼科医院诊疗的90 例肝肾阴虚型非增殖期糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿患者作为研究对象行前瞻性研究。按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组各45 例。对照组及观察组各脱落3 例，最终2 组分别完成42 例。对照组男25 例，女17 例；平均年龄（51.12±5.54）岁；糖尿病病程4～14 年，平均（8.28±3.05）年；糖化血红蛋白平均（6.61±1.25）%；患眼：左眼27 例，右眼15 例；非增殖期糖尿病视网膜病变分期：Ⅱ期5 例，Ⅲ期37 例。观察组男26 例，女16 例；平均（51.49±5.86）岁；糖尿病病程5～15 年，平均（8.17±3.09）年；糖化血红蛋白平均（6.62±1.28）%；患眼：左眼26 例，右眼16 例；非增殖期糖尿病视网膜病变分期：Ⅱ期4 例，Ⅲ期38 例。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经周口市眼科医院医学伦理委员会批准（周医审20190426）。

2 治疗方法

2 组均给予糖尿病的规范化治疗，包括控制血糖、饮食干预、合理锻炼等。

2.1 对照组给予雷珠单抗注射液（瑞士Novartis Pharma Stein AG，注册证号S20170003，规格：10 mg/mL），缓慢玻璃体腔内注射，每次0.05 mL（含雷珠单抗0.5 mg），每月1 次，给药方法均严格按照说明书操作，所有操作由同一名医生完成。

2.2 观察组在对照组基础上给予明目地黄丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂，国药准字Z11021247）口服，每次6 g，每天2 次。

2 组均连续治疗3 个月。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①中医证候积分。主症（视物模糊、目睛干涩）按照病情轻重分别计为0 分、2 分、4 分、6 分，次症（头晕耳鸣、五心烦热、大便干结、腰膝酸软）按照病情轻重分别计为0 分、1 分、2 分、3 分，总分0～24 分，积分越高代表病情越重。于治疗前、治疗3 个月后评定。②视功能。应用国际标准视力检查表评估患者的最佳矫正视力（转化为LogMAR 进行统计）。于治疗前、治疗3 个月后评估。③黄斑中心视网膜厚度、黄斑视网膜体积。使用三维光学相干断层扫描仪检测患者的黄斑中心视网膜厚度、黄斑视网膜体积。于治疗前、治疗3 个月后检测。④眼底检查相关指标。使用眼底荧光血管造影仪检查患者的眼底状况，记录血管渗漏面积、微血管瘤数、毛细血管无灌注区面积、视网膜循环时间。于治疗前、治疗3 个月后检查。⑤实验室检查指标。由周口市眼科医院检验科使用血细胞分析仪检测患者的血常规，并计算中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR），采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、VEGF、晚期糖基化终末产物（AGEs）水平，试剂盒采购自北京爱迪博生物科技有限公司，严格按照说明书操作。于治疗前、治疗3 个月后检测。⑥不良反应。观察并记录2 组患者在治疗过程中出现的不良反应。

3.2 统计学方法使用SPSS20.0 软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组內治疗前后比较采用配对样本t检验。计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[13]中的标准拟定。显效：视力较治疗前进步≥4 行；眼底检查示视网膜微血管瘤数减少或消失，眼底出血量减少或消失，渗出量减少或消失；眼底荧光血管造影示视网膜平均循环时间明显缩短，黄斑水肿程度明显减轻，视网膜毛细血管无灌注区缩小，血管渗漏明显减轻。有效：视力较治疗前进步≥2 行；眼底检查示视网膜微血管瘤数减少或消失，眼底出血量减少或消失，渗出量减少或消失，上述有1 项指标达到要求；眼底荧光血管造影示视网膜平均循环时间缩短，黄斑水肿程度减轻，视网膜毛细血管无灌注区缩小，血管渗漏明显减轻。无效：未达到上述指标要求。恶化：视力较治疗前退步≥2 行；出现增殖性改变；视网膜毛细血管无灌注区扩大，黄斑水肿加重。治疗3 个月后评定疗效。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗3 个月后，对照组总有效率80.95%，观察组总有效率95.24%，2 组比较，差异均有统计学意义（χ2=4.086，P=0.043）。

表1 2 组临床疗效比较例

4.3 2 组治疗前后中医证候积分比较见表2。治疗前，2 组中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 个月后，2 组中医证候积分均较治疗前降低（P＜0.05），观察组中医证候积分低于对照组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后中医证候积分比较（±s）分

表2 2 组治疗前后中医证候积分比较（±s）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

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4.4 2 组治疗前后最佳矫正视力、黄斑视网膜体积、黄斑中心视网膜厚度比较见表3。治疗前，2 组最佳矫正视力、黄斑视网膜体积、黄斑中心视网膜厚度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 个月后，2 组最佳矫正视力均较治疗前改善，黄斑视网膜体积、黄斑中心视网膜厚度值均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组最佳矫正视力、黄斑视网膜体积、黄斑中心视网膜厚度值均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后最佳矫正视力、黄斑视网膜体积、黄斑中心视网膜厚度比较（±s）

表3 2 组治疗前后最佳矫正视力、黄斑视网膜体积、黄斑中心视网膜厚度比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

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4.5 2 组治疗前后眼底检查相关指标比较见表4。治疗前，2 组血管渗漏面积、微血管瘤数、毛细血管无灌注区面积、视网膜循环时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 个月后，2 组微血管瘤数均较治疗前减少，血管渗漏面积、毛细血管无灌注区面积均较治疗前缩小，视网膜循环时间均较治疗前缩短，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组微血管瘤数少于对照组，血管渗漏面积、毛细血管无灌注区面积均小于对照组，视网膜循环时间较对照组缩短，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后眼底检查相关指标比较（±s）

表4 2 组治疗前后眼底检查相关指标比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

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4.6 2 组治疗前后实验室检查指标比较见表5。治疗前，2 组NLR、MCP-1、AGEs、VEGF 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 个月后，2 组NLR、MCP-1、AGEs、VEGF 水平均较治疗前降低（P＜0.05），观察组NLR、MCP-1、AGEs、VEGF 水平均低于对照组（P＜0.05）。

表5 2 组治疗前后实验室检查指标比较（±s）

表5 2 组治疗前后实验室检查指标比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

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4.7 不良反应2 组患者均无明显不良反应发生。

5 讨论

糖尿病视网膜病变归属于中医学消渴内障范畴，属本虚标实之证。肝肾阴虚证患者因消渴日久，迁延不愈，伤阴耗气，肝肾阴虚，阴不制阳，阴虚内热，煎灼营阴致津液亏虚，气血精液不能上输于目，目失滋养，故视物昏花；血行涩滞，脉道不濡而成瘀，可出现血管瘤、出血、渗出，故视功能异常。治疗上当以滋补肝肾、润燥明目为主。明目地黄丸中的六味地黄丸（熟地黄、酒山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻）滋补肝肾，补益精血。枸杞子补肝明目、菊花平肝明目，二者清补兼施。白芍为酸敛收聚之品，具有养血柔肝功效；当归养血和血，加强补益精血的作用，合白芍滋养肝血，可使目得血而视。石决明具有平肝潜阳、除热明目功效；蒺藜具有平肝解郁、活血祛风、明目功效，可疏利厥阴经气，宣启郁滞之玄府，利于精血升运至目系。有动物实验结果表明，明目地黄丸对糖尿病大鼠的视网膜起保护作用[14]。本研究结果显示，观察组临床疗效总有效率高于对照组，中医证候积分及最佳矫正视力、黄斑中心视网膜厚度、黄斑视网膜体积值均低于对照组，微血管瘤数少于对照组，血管渗漏面积、毛细血管无灌注区面积均小于对照组，视网膜循环时间较对照组缩短，提示明目地黄丸联合玻璃体腔内注射雷珠单抗具有良好的临床疗效，能减少黄斑中心视网膜厚度，改善眼底状况，提高视功能，缓解患者的症状和体征。

有研究表明，糖尿病视网膜病变属于炎症性疾病，糖尿病视网膜病变的发生与病情进展过程受全身慢性炎症的影响[15]。NLR 是一种新的炎症标志物，可反映机体的炎症状态。有研究指出，NLR 与糖尿病视网膜病变存在联系，其水平越高，代表糖尿病视网膜病变程度越严重[16]。MCP-1 是一种CC 类趋化因子，参与机体炎症反应。有研究发现，糖尿病视网膜病变患者房水、玻璃体液、视网膜血管壁及相关细胞中MCP-1 的表达水平均升高[17]。因此MCP-1可作为糖尿病视网膜病变的生物标志物。另外，由于2 型糖尿病患者存在血糖偏高，糖代谢异常可打破氧化与抗氧化之间的动态平衡状态，导致氧化应激，进而通过多种途经导致线粒体功能障碍、炎症等，使视网膜出现损伤。在高糖环境下，AGEs 作为氧化应激产物不断产生，不仅能阻塞视网膜血管，还可介导VEGF 相关通路，导致血管渗漏及黄斑水肿[18]。VEGF 是视网膜新血管生成的诱导剂、血管渗漏的增强剂，其水平异常与糖尿病视网膜病变程度有显著相关性[19]。本研究结果显示，治疗后，观察组NLR、MCP-1、AGEs、VEGF 水平均低于对照组，提示明目地黄丸联合玻璃体腔内注射雷珠单抗可减轻炎症反应与氧化应激反应。

综上所述，明目地黄丸联合玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗肝肾阴虚型非增殖期糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿患者具有良好的临床疗效，能改善眼底状况，提高视功能，缓解症状和体征，减轻炎症反应和氧化应激反应，安全性高。