丹芩消郁合剂联合积雪苷霜软膏治疗肝郁气滞型黄褐斑疗效观察

徐 平,张慧敏,丁佩军

(上海中医药大学附属曙光医院,上海 201203)

黄褐斑是一种常见于面部的获得性色素增多性皮肤病,皮损常对称分布,尤以颧部和前额明显,为淡褐色至咖啡色斑片,是临床上常见的皮肤病之一。黄褐斑多见于育龄期女性,亚洲女性发病率高达30%［1］。该病起病缓慢,病势缠绵,给患者带来了很大的心理负担,常与妊娠、紫外线、化妆品的应用及口服避孕药等多种因素有关［2］。中医认为黄褐斑主要病因病机为肝郁气滞,治疗多以疏肝解郁为主［3］。我院临床使用丹芩消郁合剂联合积雪苷霜软膏治疗肝郁气滞型黄褐斑取得了较好疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 符合《黄褐斑的临床诊断和疗效标准(2003年修定稿)》［4］中黄褐斑诊断标准:面部对称分布的淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片,无炎症表现及鳞屑;无明显自觉症状;主要发生于青春期后的女性;病情与季节相关,夏季明显;排除颧部褐青色痣、Riehl黑变病,色素性光化性扁平苔藓等引起的色素沉着。

1.1.2中医诊断及辨证标准 符合《黄褐斑中医治疗专家共识》［3］中黄褐斑肝郁气滞型的诊断标准:面部青褐色斑片,或浅或深,边界清楚,对称分布于两颧周围,烦躁易怒或焦虑,喜嗳气;乳房或胸胁胀痛,月经不调;或失眠多梦,舌质红苔薄,脉弦。

1.2纳入标准 ①符合诊断及辨证标准;②年龄20～60岁,女性患者;③发病20年以内;④均同意参加本研究并签署知情同意书;⑤治疗期间不得参与其他研究。

1.3排除标准 ①入组前3个月内使用过含有氨甲环酸、维A酸类、维生素C药物,接受过美白激光或紫外线治疗的患者;②实验开始前1个月内使用过任何美白类化妆品者;③有严重的肝脏损害、肾脏损害、循环系统障碍者;④妊娠期女性,最近正在口服避孕药或哺乳期女性;⑤光敏感者;⑥面部皮肤有瘢痕、萎缩、鲜红斑痣等其他皮损而影响试验结果判定者;⑦有精神类疾病或者不能配合治疗者。

1.4一般资料 选取2019年5月—2020年3月于上海中医药大学附属曙光医院皮肤科门诊就诊的肝郁气滞型女性黄褐斑患者65例,按随机数字表法分为2组:观察组33例,年龄27～55(39.3±7.4)岁,病程1～17(6.1±4.1)年;对照组32例,年龄26～54(38.1±7.3)岁,病程1～15(6.2±4.1)年。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。

1.5治疗方法 所有患者均外用积雪苷霜软膏(上海现代制药股份有限公司,国药准字Z31020564,规格:30 g/支),取适量均匀涂抹于患处,每日3次;治疗期间注意避免日晒,保证充足睡眠。在此基础上对照组予维生素C片(上海新黄河制药有限公司,国药准字H31021757,规格:0.1 g/片)口服,每天3次,每次0.2 g;维生素E胶丸(上海信谊延安药业有限公司,国药准字H31020237,规格:100 mg/粒)口服,每天1次,每次100 mg。观察组予丹芩消郁合剂(上海中医药大学附属曙光医院制剂,沪药制字Z04100610,规格:500 mL/瓶)口服,每天2次,每次35 mL。2组均连续治疗12周。

1.6观察指标

1.6.1病情程度 治疗前后采用黄褐斑面积及严重程度评分(MASI)［5］对患者面部(前额、颧部、颏部)皮损的颜色深度(D)、均一性(H)、面积(A)进行评分。颜色深度(D):无=0分,轻微=1分,轻度=2分,中度=3分,重度=4分。均一性(H):无=0分,轻微=1分,轻度=2分,显著=3分,最大=4分。面积(A):<10%=1分,10%～29%=2分,30%～49%=3分,50%～69%=4分,70%～89%=5分,90%～100%=6分。计算公式:MASI总分=前额0.3A(D+H)+左颊部0.3A(D+H)+右颊部0.3A(D+H)+颏部0.1A(D+H),总分0～48分,分值越高症状越重。

1.6.2抑郁程度 治疗前后采用9项患者健康问卷量表(PHQ-9)［6］评估2组患者抑郁程度,请患者根据过去2周的情况,对量表中描述的9种状况(愉快感丧失、心情低落、睡眠障碍、精力缺乏、饮食障碍、自我评价低、集中注意力困难、动作迟缓、消极观念)进行评分。每个问题:完全不会=0分,好几天=1分,一半以上的天数=2分,几乎每天=3分,总分0～27分。0～4分为没有抑郁;5～9分为轻度抑郁;10～14分为中度抑郁;15～19分为中重度抑郁;20～27分为重度抑郁。

1.6.3中医证候评分 按照《中医皮肤科常见病诊疗指南》［7］中黄褐斑中医证候相关评分标准,观察2组患者治疗前后烦躁易怒或焦虑,乳房或胸胁胀痛2个主症的严重程度,严重程度标准:正常0分=不存在,轻微1分=有点儿,轻度2分=稍明显,中度3分=很明显,重度4分=非常明显,分值越高则症状越严重。

1.6.4血清学指标 治疗前后抽取2组患者清晨空腹状态下外周静脉血4 mL,测定血清中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量,试剂盒均购自南京建成生物工程研究所,严格按照试剂盒说明书操作。

1.6.5临床疗效 治疗12周后参照《黄褐斑和白癜风的诊疗标准(2010年版)》［8］的评价标准评估2组临床疗效。评分下降指数=(治疗前MASI评分-治疗后MASI评分)/治疗前评分。基本治愈:肉眼视色斑面积消失≥90%,颜色基本消失;评分下降指数≥0.8;显效:肉眼视色斑面积消退≥60%,颜色明显变淡;评分下降指数≥0.5;好转:肉眼视色斑面积消退≥30%,颜色有所变淡;评分下降指数≥0.3;无效:肉眼视色斑面积消退<30%,颜色变化不明显;评分下降指数<0.3。总有效率=(基本治愈+显效+好转)例数/本组总病例数×100%。

1.6.6不良反应 记录患者生命体征,血、尿常规化验,肝肾功能,记录治疗期间不良反应出现时间、症状、程度、特殊处理方法及消失时间等。

1.6.7复发情况 治疗结束后6个月对愈显患者进行随访,记录2组复发情况。参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》［9］中的黄褐斑复发标准,以出现新的皮损,或原有皮损扩大、颜色加深为复发。

2 结 果

2.12组治疗前后MASI评分比较 治疗前2组患者MASI评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,2组患者MASI评分均较治疗前明显降低(P均<0.05),且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组肝郁气滞型黄褐斑患者治疗前后MASI评分比较分)

2.22组治疗前后抑郁程度评分比较 治疗前2组患者抑郁程度评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,对照组患者抑郁程度评分无明显变化(P>0.05),观察组抑郁程度评分较治疗前明显降低(P<0.05),且明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组肝郁气滞型黄褐斑患者治疗前后抑郁程度评分比较［M(Q1,Q3),分］

2.32组治疗前后中医证候评分比较 治疗前2组患者烦躁易怒或焦虑、乳房或胸胁胀痛症状评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗12周后,对照组患者烦躁易怒或焦虑、乳房或胸胁胀痛症状评分均无明显变化(P均>0.05),观察组患者烦躁易怒或焦虑、乳房或胸胁胀痛症状评分均明显降低(P均<0.05),且明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组肝郁气滞型黄褐斑患者治疗前后中医证候评分比较［M(Q1,Q3),分］

2.42组治疗前后血清MDA、SOD含量比较 治疗前2组患者血清MDA、SOD含量比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗12周后,2组患者血清MDA、SOD含量均较治疗前明显改善(P均<0.05),且观察组各指标改善程度显著优于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组肝郁气滞型黄褐斑患者治疗前后血清MDA、SOD含量比较［M(Q1,Q3)］

2.52组临床疗效比较 治疗12周后,观察组总有效率为78.79%(26/33),对照组总有效率为53.13%(17/32),观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组肝郁气滞型黄褐斑患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

2.62组不良反应发生情况 2组患者用药期间均无明显不良反应发生,治疗前后血常规、尿常规及肝肾功能均无明显异常。

2.72组复发率比较 在治疗结束后6个月,治疗组基本治愈和显效12例患者中有2例病情出现反复,复发率为16.67%,详细询问患者后得知,1例患者因怀孕而复发,1例行面部激光治疗而复发;对照组基本治愈和显效7例患者中有5例出现反复,复发率为71.43%,其中2例患者未做好防晒工作复发,1 例患者因长期熬夜而复发,2例患者自诉无明显诱因出现病情反复。观察组患者复发率明显低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

黄褐斑的病理机制较为复杂,现代研究认为黄褐斑的发生可能与精神因素、内分泌失调、氧化与抗氧化失衡、皮肤光老化等因素有关,是多因素综合作用的结果［10］。当氧化与抗氧化失衡时,自由基增多,可以使生物膜中的不饱和脂肪酸过氧化形成有强氧化性的MDA,从而诱发色素性皮肤病。SOD是体内抗氧化防御系统的主要成分之一,其复合酶体系能有效清除氧自由基、抑制酪氨酸酶活性,减少色素沉着［11］。另外,黄褐斑受焦虑、抑郁等负面情绪的影响,可能通过刺激下丘脑-垂体而导致黑素聚集激素(MCH),α-促黑素细胞激素(α-MSH)的释放增多,从而引起黑素细胞分化增殖,或引起副交感神经过度兴奋产生较多黑素促进因子［12］。

黄褐斑是皮肤科常见且较为难治的损容性皮肤病,好发于女性,中医又称“肝斑”“黧黑斑”。中医认为黄褐斑的形成多与肝脏功能失调密切相关,如明《普济方》有曰:“面尘脱色,是主肝,责之在肝。”因肝主疏泄,具有调节情志的功能,如肝郁气滞、肝失疏泄,则情志失调,或忧思压抑、或烦躁易怒,郁久而化热,熏蒸于面而生斑。因此,在黄褐斑的发病过程中,肝郁气滞是核心病因,也是主要的一个证型。《内经》云“木郁达之”,在临床治疗中,疏肝解郁为治疗大法,通过对内在的调理,可达到斑色变淡逐渐消退的目的。

本研究对肝郁气滞型黄褐斑患者采用具有疏肝理气解郁功效的丹芩消郁合剂及积雪苷霜软膏进行干预。积雪苷霜软膏的主要成分是积雪草总苷,它是从中药积雪草中提取的主要单体成分,有抑制络氨酸酶活性及黑素合成的作用,没有明显的细胞毒性作用,是一种无细胞毒性的皮肤脱色剂［13］。因此,在本次研究中作为外用药,2组患者同时使用。丹芩消郁合剂是曙光医院的院内制剂,由宋代《太平惠民和剂局方》所载“逍遥散”化裁而成,全方由柴胡、当归、白芍、茯苓、甘草、黄芩、丹皮、薄荷、生地、淮山药10味中药组成。方中柴胡性味辛散,功可疏散解郁、调畅气机,为君药。当归、白芍、丹皮、黄芩、生地共为臣药,其中当归味甘而重,故专能补血,其气轻而辛,故又能行血,补中有动,行中有补;白芍入肝、脾血分,两药相合,则可疏肝之郁气,补脾之血虚;牡丹皮入肝胆血分,泻血中伏火;黄芩除上焦虚热,配合柴胡能清气分之热,配合芍药能泄血分之热;生地性寒而入血分,清热凉血的同时有破瘀生新之功,牡丹皮、黄芩、生地三药同用助君药清泻肝火、祛瘀活血。佐以茯苓、山药健脾使气血得以运化;甘草益气补中,缓肝之急;薄荷芳香辛散,入肝胆之经,助柴胡以解肝郁。全方配伍共奏清肝泻火,调畅气机之效。现代药理研究发现,柴胡中有效成分可通过调节 PI3K-AKT、MAPK、Rap1、Ras、FoxO和neurotrophin等信号通路来发挥抗抑郁作用［14］。当归有效成分能促进儿茶酚胺(肾上腺素、多巴胺、去甲肾上腺素)释放,升高激素水平以及增加阴离子浓度;抑制钙离子内流、血压升高、花生四烯酸的含量降低以及增强神经活性配体-受体相互作用等达到抗抑郁的作用［15］;且能抑制络氨酸酶,从而抑制黑色素的生成,可促进黑色素的分解和代谢［16］。白芍的有效成分芍药苷可下调NO/cGMP通路,调节海马组织中的谷氨酸及其受体表达而发挥抗抑郁作用［17］;白芍多糖可显著抑制络氨酸酶的活性,减少皮肤中黑色素形成,达到美白的目的［18］;黄芩及其主要成分黄芩苷可改善脑内单胺递质、脑神经营养因子水平,调节HPA轴,具有显著抗炎、抗氧化、抗抑郁作用［19］。茯苓、黄芩对酪氨酸酶具有较强的抑制作用［20］。

本研究结果显示,丹芩消郁合剂不仅在改善黄褐斑患者的皮损上功效明显,还能明显改善患者的抑郁程度及中医证候,从而极大地减少了本病的复发可能,且2组治疗后血清MDA含量下降、SOD含量增加,观察组的改善程度更为显著。提示丹芩消郁合剂联合积雪苷霜软膏治疗肝郁气滞型黄褐斑疗效确切,机制可能与调节氧化与抗氧化失衡有关。但是,本研究限于病例数和观察随访周期,其结论仍需在更大样本、更长随访周期的研究中进一步验证。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。