雷公藤及其有效成分治疗类风湿性关节炎的研究进展

许林帅，常 岑，时一鸣，姜 平，何东仪

1.上海中医药大学研究生院（上海 201203）；2.上海市中医药研究院中西医结合关节炎研究所（上海 200052）；3.上海中医药大学附属光华医院关节内科（上海 200052）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、全身性、自身免疫性疾病，其病理特征为滑膜异常增生、关节软骨与骨破坏，常侵犯全身大小关节，呈多发性和对称性［1］。本病好发于25～55 岁女性，全世界发病率为0.3%～1%［2］，但其发病机制尚不明确，目前研究认为本病与环境因素、免疫失调及遗传易感基因等相关［3］。临床上治疗RA 的药物主要有非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素（GC）、缓解疾病的抗风湿性药物（DMARDs）以及生物制剂等［4］，虽然此类药物在控制病情、延缓病程方面有着突出贡献，但化学药物疗效单一，不能达到完全治愈的效果，长期服用往往带来生殖毒性、胃肠刺激、肝肾损伤等不良反应［5］。因此，寻找具有多途径、多成分、多靶点作用的中药逐渐成为RA治疗中的一个方向。

雷公藤（Tripterygium wilfordiiHook. f.）是卫矛科植物雷公藤的根茎，具有祛风除湿、通络止痛、解毒杀虫等功效。现代研究［6-7］发现，雷公藤主要有效单体成分包括生物碱类、二萜类、三萜类及苷类等，具有免疫调节、改善循环、抗炎杀菌、解热镇痛以及抗肿瘤等功能，但因其具有毒性，限制了临床的广泛使用。为了更好地了解雷公藤中有效成分及其复方在RA 治疗中的研究现状，本文从作用机制、减毒增效及新药研发等方面进行综述，以期为临床上更合理有效地使用本药提供参考。

1 作用机制研究

1.1 单体成分

1.1.1 雷公藤甲素（TP） TP 是从雷公藤中分离得到的一种环氧二萜内酯类化合物，具有抗炎、抑制关节骨破坏的作用［8］。TP 能够抑制辅助性T 细胞1（Th1）增殖，降低CXC 基序趋化因子配体10（CXCL10）及CXC趋化因子受体3（CXCR3）的表达，诱导破骨前体细胞（OCPs）发生早期凋亡，从而抑制RA骨破坏［9-10］，并能够呈剂量依赖性下调RA 患者外周血单个核细胞（PBMC）中髓源性抑制细胞（MDSCs）的比例，抑制精氨酸酶-1（Arg-1）的表达，进而发挥抗炎作用［11］。另外，TP 既可通过调控Ras 蛋白（Ras）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号转导通路的异常活化抑制RA 成纤维样滑膜细胞（FLS）增殖，亦可通过激活蛋白激酶B（Akt）信号通路抑制自噬［12-13］。

TP 能够降低Ⅱ型胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型中性粒细胞活化、浸润，并抑制其自噬［14］；TP 可下调Toll 样受体4/核因子-κB（TLR4/NF-κB）信号通路中tTLR4、NF-κB 相关信号因子表达，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-4（IL-4）、白介素-6（IL-6）的产生，从而减少炎性反应［15］；TP 还可明显改善CIA 模型小鼠的关节肿胀程度，促进白介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）表达，抑制基质金属蛋白酶-13（MMP-13）、白介素-17（IL-17）、TNF-α、血管内皮生长因子（VEGF）、γ干扰素（IFN-γ）表达，通过骨保护素/NF-κB 受体活化因子/ NF -κB 受体活化因子配体（OPG/RANK/RANKL）信号通路减轻CIA 大鼠的关节损伤［16-18］。此外，还可通过抑制佐剂型关节炎（AA）大鼠病变关节组织VEGF、血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）和趋化因子受体5（CCR5）的表达，减少关节滑膜淋巴细胞浸润，抑制滑膜组织损伤［19］。

1.1.2 雷公藤红素（Cel） Cel 是从雷公藤中分离出的活性较高的五环三萜类物质，具有抗炎、免疫抑制及抗肿瘤等作用［20］。Cel可通过调节NF-κB 和Notch1 通路，抑制巨噬细胞向促炎性M1 表型的再极化，从而减少多种促炎性细胞因子的分泌，抑制RA 的进展［21］；Cel还可抑制RA-FLS 的增殖、侵袭，剂量依赖性地抑制促炎因子的表达［22］，减少RA 中破骨细胞数量或通过调节辅助性T 细胞17（Th17）和调节性T 细胞以及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）发挥治疗RA的作用［23］。

体内实验提示，Cel 可通过抑制CIA 小鼠中趋化因子CXC 配体2（CXCL2）、IL-6、IL-17 等促炎症因子的分泌表达，抑制炎症细胞对组织的浸润，从而减少组织破坏［24］；Cel 还可通过激活Fas/FasL 死亡受体途径诱导破骨细胞前体（OCPs）的凋亡并抑制破骨细胞分化，有效缓解CIA小鼠的骨侵蚀，抑制骨破坏的发生［25］。

1.1.3 雷公藤多苷（TG） TG 是从雷公藤中提取分离的一种含二萜内酯、生物碱、三萜类及苷类成分的环氧二萜内酯类化合物，现代药理学研究［26-27］发现其具有抗炎、抗感染、抗肿瘤及调节免疫等药理作用。饶莉等［28］研究指出，TG 可发挥良好的细胞炎症介质释放拮抗作用，抑制关节炎症反应，同时有效阻止分裂原T 细胞增殖和分裂，且药物毒副作用小，能够有效改善患者临床症状。同时，TG 可有效抑制促炎症介质，降低血清循环免疫复合物水平，具有显著的免疫调节作用。TG 能够降低AA 模型鼠外周血及关节局部的促炎细胞因子表达水平，降低滑膜组织中IFN-γ 的含量［29］，还可促进α7 烟碱型乙酰胆碱受体的表达，激活胆碱能抗炎通路并抑制NF-κB 信号通路活化及炎症因子的生成，进而发挥干预RA滑膜炎的作用［30］。

1.2 雷公藤复方 清络通痹方（雷公藤、生地黄、青风藤、三七、炙僵蚕）可通过影响miR-140-5p 的表达参与调控破骨细胞的分化［31］，下调RA 患者外周血T 淋巴细胞蚀骨细胞抑制因子配体（RANKL）的表达［32］。

新风胶囊（黄芪、薏苡仁、雷公藤和蜈蚣）是安徽中医药大学第一附属医院研制的用于治疗RA 的中药复方。研究［33-34］发现，新风胶囊能够改善RA 患者贫血状态、氧化应激免疫炎症指标，降低机体炎症反应，调节铁代谢，提高血清重组人促红细胞生成素水平，调节体内细胞因子群的平衡，降低致炎症细胞因子IL-1、TNF-α水平，升高抑炎细胞因子IL-10 水平，以及上调CD4+、CD25+、CD127lo的表达水平。此外，新风胶囊在改善患者贫血程度、肝肾功能，调节免疫反应，减少肝肾功能损伤，升高血红蛋白，调节铁代谢以及降低铁调素相关信号通路活化方面也优于雷公藤多苷片［35-37］。

1.3 雷公藤联合用药 甲氨蝶呤可有效抑制二氢叶酸还原酶活性以及嘧啶和嘌呤合成，使炎症细胞增殖受阻，进而降低血清炎症因子水平，改善患者的临床症状及体征［38-40］。相比单药治疗RA，雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤能降低RA 患者外周血中IL-1、IL-6、TNF-α 及IL-23/IL-17 轴相关促炎细胞因子的表达水平［41-42］。临床研究［43-44］发现，二者联合使用能够明显改善患者的临床症状，降低红细胞沉降率（ESR）、类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）、IL-1 和IL-6 水平，进而发挥炎症控制作用，显著改善患者的关节功能。

依那西普是TNF-α 拮抗剂，可抑制TNF-α 的生成，降低体内炎症因子水平，常用来治疗RA。雷公藤多苷片联合依那西普治疗RA 能够降低血清TNF-α、IL-6、IL-17、ESR、CRP 水平，抑制炎症反应，减轻患者临床症状，增强免疫功能［45］。

艾拉莫德可选择性抑制缓激肽、环氧合酶-2（COX-2）及炎症介质表达，可调节免疫，抑制机体炎症反应，有效改善免疫性疾病的骨破坏。雷公藤多苷片联合艾拉莫德可安全有效地改善老年活动期RA 患者的关节功能，且不增加药物不良反应的发生率［46］。此外，二者联用可降低RA 合并间质性肺病患者体内血清低氧诱导因子-1α（HIF-1α）、IL-22 水平，减轻机体炎症反应，具有更高的安全性和较好的疗效［47］。

补肾通痹汤联合雷公藤多苷片可有效改善老年RA 患者的临床症状及体征，减轻炎症反应，改善机体炎症状态，有效纠正机体异常的免疫反应，从免疫机制上有效控制RA 进展［48］。秦息痛片联合雷公藤多苷片、甲氨蝶呤片能够有效改善RA 患者的血清炎症和免疫炎症反应，降低趋化因子CXC 配体13（CXCL13）、miRNA-146a 表达水平，提高DNA 甲基转移酶表达水平，有效改善患者病情［49］。

1.4 雷公藤药物外用 雷公藤药酒能够有效缓解RA患者的疼痛，抑制炎症反应的发生，控制疾病的发展［50-51］。复方雷公藤外敷可降低关节炎滑膜组织炎症细胞因子水平，减弱细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路活化，抑制滑膜组织增殖，亦可显著减少RA-FLS 中IL-1β、TNF-α、VEGF和Ang-1的mRNA 表达水平，减少滑膜中血管新生和血管翳形成［52-53］。

2 减毒增效作用

雷公藤多苷片治疗RA 可能会引起多系统不良反应，其中以生殖系统不良反应发生率最高、胃肠系统次之，且其发生率的高低与用药方式、日用剂量、用药疗程可能相关［54-55］。单用及日用剂量越大、用药时间越长，越可能增加药物不良反应发生的风险。因此，RA患者使用雷公藤多苷片治疗时要尽量少量、短时间、联合用药，最大限度避免可能产生的不良反应［54］。临床研究［56］发现，雷公藤配伍鸡血藤、丹参、白及治疗RA 育龄女性患者，能够明显改善关节肿痛、晨僵等临床症状，降低雷公藤的不良反应。

在体内研究中发现，通过剂型改变、配伍等能够达到增效减毒的目的。雷公藤与白芍以1∶2比例配伍，能够降低氧化应激水平并减轻肝脏损伤［57］，并通过加速TP 等成分的代谢转换，从而降低毒性［58］。黄芪配伍雷公藤能明显降低雷公藤毒性成分雷公藤内酯酮含量［59］。雷公藤莱菔子炮制品的毒性降低最为明显，且抗炎作用最佳［60］。金钱草煎汤炒炙法对雷公藤诱导的肝、肾毒性减毒效果最好，可显著降低小鼠血清丙氨酸转氨酶（ALT）和血尿素氮（BUN）水平，抑制肝、肾毒性损害；经醋炙及白芍、甘草、金钱草煎汤炒制后，小鼠血清天冬氨酸转氨酶（AST）和肌酐（Cr）水平均显著降低［61］。淫羊藿配伍雷公藤能够减轻大鼠足跖容积肿胀率及滑膜增生、炎症细胞浸润等程度，控制体内分泌水平，从而减少长期服用雷公藤引起的不良反应，发挥减毒作用［62］。此外，雷公藤多苷与甘草酸配伍可有效改善CIA 大鼠关节炎症肿胀程度，抑制前列腺素E2（PGE2）生成［63］；而雷公藤多苷配伍黄芪总皂苷则可降低血清中IL-1β水平，减轻AA 大鼠的关节炎症状，并具有减毒增效的作用［64］。

3 新药研发进展

（5R）-5-羟基雷公藤甲素（LLDT-8）是一种新的TP衍生物。与TP 相比，LLDT-8 具有更好的安全性，不会引起附睾、肝、肾、脾和循环的异常。此外，LLDT-8具有与TP 相当的免疫抑制活性，因此，LLDT-8 被认为是TP的最佳类似物。LLDT-8目前正在我国进行第二阶段临床试验。

刘佳等［65］运用基因芯片技术研究LLDT-8 对RAFLS相关基因及通路的影响，发现该药可通过双向调节细胞因子受体通路、趋化因子信号转导通路，下调TNF、Toll 样受体、NF-κB 等信号通路，进而起到抑制炎症反应的作用。汪荣盛等［66］用LLDT-8 干预TNF-α 诱导的RA-FLS，LLDT-8干预后细胞凋亡率明显增加。连艳玲等［67］研究LLDT-8 对RA 患者外周血、关节滑液体外培养的作用，发现其可抑制外周血和关节滑液的Th1、Th17的细胞增殖。

4 小结

雷公藤被认为是目前治疗RA 的经典中药，长期的实验药理学研究和临床药效研究表明，雷公藤治疗RA可减少或替代糖皮质激素和甾体抗炎药。虽然雷公藤防治RA 的研究已逐步深入，该药具有很高的临床使用价值和不可替代性，但许多问题仍有待解决：①应对雷公藤及其制剂的物质基础进行深入研究，明确主要活性和毒性成分；②雷公藤治疗RA 的临床研究虽已较多，但样本量有限，其结论需要进一步通过大样本、多中心、随机化、双盲和前瞻性临床循证试验加以验证；③雷公藤与其他中药的配伍规律及机制研究尚不明确，有必要深入研究，例如可在分子生物学水平、基因层面及治疗靶点等多方面开展研究，以更好地为临床研究奠定基础。