基于正气亏虚思想的中医药防治肿瘤研究进展*

魏玉洁，郑巧，周宏君，赵茂源，冉维，唐健元，2

1 成都中医药大学附属医院 四川成都 610075

2 成都中医药大学 四川成都 610000

全球癌症统计报告显示，2020年全球新发肿瘤病例达1930万，有近 1000万人死于肿瘤，其发病率、死亡率逐年攀升，并作为现代社会主要死亡原因而日益突出[1]。肿瘤是一个贯穿一系列分子事件的多阶段演变过程，其生长内环境、机制复杂，治疗棘手，寻找有效防治手段一直是现代肿瘤研究的重点及价值所在。中医以整体观和辨证论治为诊疗特色参与肿瘤防治，认为人体正气的盛衰变化主导着肿瘤的发生发展及预后，正气不足是肿瘤发生发展的核心病因病机，扶正培本是其防治的根本[2]。近年来随着对肿瘤治疗方法的不断探索，中医药参与肿瘤防治的研究也不断增多，越来越多的学者发现基于“正气亏虚”思想的中医药可以通过减轻肿瘤相关治疗副作用、改善机体内环境、增强免疫、促进机体自我调节能力恢复等多途径参与肿瘤治疗。本文就基于正气亏虚思想的中医药防治肿瘤的研究进展做一综述。

正气亏虚是疾病发生发展的基本内因

“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”，正气是相对邪气而言的机体正常功能活动的反映，其理论源于《内经》，与疾病的发生、防治紧密相关。现代中医认为，正气是人体正常功能活动的统称，更是对人体自我调节、适应环境、抗邪防病及康复自愈能力等维护健康能力的概括[3]。正气的消长变化是生命活动的外在表现形式[4]。正气的盛衰直接关系到人体的生命健康。中医发病学重视正气在疾病发生发展中的作用，认为正气内盛，脏腑功能强盛，气血津液充盈畅通，机体与自然环境相协调，一则卫外得固，防御得当；二可驱邪外出，从而防止或阻断疾病的发生发展，促进机体康复。反之，先天或后天机会性因素导致正气亏虚，脏腑功能不足，邪气乘机内侵，影响机体正常代谢就会导致疾病发生。因此，“正气存内”是机体形成稳固免疫系统的保障，也是维持机体平衡状态、预防病邪发生的关键。而扶正培本就是通过扶助正气，增强机体抗邪能力，是疾病治疗的关键。

正气亏虚是现代医学研究认识肿瘤发病的关键

“肿瘤”一词在古代文献中无明确记载，但在“癥瘕、积聚、岩、瘤”等的论述中可以觅其踪迹。中医重视正虚论下的发病观，认为肿瘤的发生是一个伴随正气不断消耗的长期正邪交争过程，“正虚”是其中的关键，正气亏虚是肿瘤发生发展的关键病机[5]。

1 正气亏虚下的体质偏颇造就了肿瘤的易感性

体质是影响发病的重要因素，被认为是疾病发生的“土壤”，与正气有着密切联系，体质强弱是对正气强弱的具体诠释，能在一定程度上反映正气的盛衰[6]。正气盛衰影响下的体质偏颇在病理上则表现出疾病的易感性。“壮人无积，虚人则有之”，正气亏虚下的体质偏颇同样增加了肿瘤的可能性。现代医学研究发现，气虚质、阳虚质等偏颇体质在肿瘤患者体质中分布广泛。赵亮、姚舜宇[7-8]等人开展的恶性肿瘤患者体质类型研究发现，肿瘤患者以偏颇体质为主，其中气虚质比例最高，可达33.52%；且在肺癌、肝癌、胃癌等恶性肿瘤中，气虚质、阳虚质是其主要的发病人群。江洁敏、王庆权[9-10]等人在恶性肿瘤体质相关研究中也发现，气虚质在男女肿瘤偏颇体质中均居首位，而且在肿瘤TNM分期中，Ⅲ、Ⅳ期患者以气虚质、阳虚质为主。正气的盛衰变化通过体质强弱呈现出来。正气不足，体质羸弱，免疫功能低下，抵抗病邪的能力不足，增加了肿瘤发生的可能性。

2 正气亏虚下的肿瘤发病观与肿瘤微环境、免疫编辑理论概念的契合

中医认为正气亏虚是肿瘤发生的根本原因，随着研究的不断深入，越来越多的研究表明正气亏虚所致的机体内环境稳态失衡致病与肿瘤微环境、免疫编辑理论等概念十分相似。肿瘤微环境是肿瘤细胞增殖、侵袭和转移过程中密不可分的复杂局部外环境，是肿瘤细胞生存的“土壤”，以缺氧、酸性微环境、炎性微环境等为关键。脾虚正气不足被认为是肿瘤微环境的关键病机[11]。缺氧使肿瘤细胞主要以糖酵解的产能方式来保证在乏氧环境下的生存，并通过促进肿瘤细胞转移、免疫逃逸、肿瘤血管生成等提高肿瘤恶性程度、降低治疗的敏感性等[12]。“脾虚—线粒体—有氧糖酵解—肿瘤关联”假说的提出将线粒体与脾之功能相关联，认为脾虚是局部缺氧、线粒体代谢异常的关键病机，脾虚正气不足相关的能量代谢紊乱密切关系到肿瘤的生长、转移过程[13-14]。谢丽琼就认为脾虚运化不能是结肠癌肿瘤细胞线粒体能量代谢异常的微观体现，也是结肠癌炎性微环境、乏氧微环境、免疫抑制微环境等形成的关键，主张健脾益气法治疗结肠癌[15]。蒋义芳在探讨补中益气汤对结肠炎癌转化机制的研究中发现，补中益气汤可以通过调控能量代谢重编程而抑制糖酵解供能过程，从而阻延结肠炎癌转化[16]。陈晓辉等人认为脾虚会加重肠道菌群的失调、异位，降低有益菌对肿瘤的抑制作用，促进肿瘤微环境的形成，为肿瘤发展提供便利[17]。

免疫编辑理论是对肿瘤与免疫系统关系的阐述，包括免疫清除、免疫均衡、免疫逃逸三个阶段。正气不足是免疫抑制的关键，与免疫逃逸的发生密切相关，可以通过干预免疫系统而间接发挥抗肿瘤作用[18]。有学者认为脾虚正气不足导致的免疫功能下降是恶性肿瘤发生的基础[19]。研究发现，脾虚证胃肠、肝等多种肿瘤的动物模型具有免疫水平下调、细胞毒性T淋巴细胞活性降低等特征。闫蕴孜等人在对96例结直肠癌患者基于脾虚量表的免疫功能、肠道菌群相关性研究中发现，脾虚会导致结直肠癌患者的TB淋巴细胞亚群分布异常、免疫功能下降、肠道菌群组成和丰度变化进而促进结直肠癌发展[20]。陈泽雄等人则发现脾虚型肝癌大鼠胸腺及肝组织中的T细胞受体β链超变区第3互补决定区（TCRVβCDR3）的异常影响了肝癌的免疫识别功能[21]。T细胞作为肿瘤免疫反应平衡调控的关键，被认为是人体正气的重要组成部分，正虚T细胞功能障碍，会导致肿瘤细胞发生免疫逃逸，促进肿瘤细胞增殖、转移[22]。

扶正培本类中药防治肿瘤的现代医学研究进展

扶正培本是正气亏虚衍生下的疾病防治准则，也是肿瘤防治的基本大法。扶正培本类中药复方、单体在肿瘤防治中发挥着重要作用，现代医学研究的深入更加肯定其在肿瘤防治中的临床应用价值。

1 中药复方

1.1 温肾健脾类 温肾健脾汤以四君子汤为基础健脾益气，再加女贞子、肉苁蓉、枸杞子、杜仲、菟丝子、干姜等温补肾阳，全方共奏温肾健脾之功。杨晨等人在观察温肾健脾汤联合化疗对结直肠癌患者术后免疫功能影响的临床实验中发现，温肾健脾汤联合化疗可以很好的提高结直肠癌术后患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值，改善患者免疫能力，从而降低治疗不良反应的发生率[23]。同样具有温肾健脾作用的健脾温肾方也可以通过提高恶性肿瘤相关腹水患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平而增强机体免疫功能，间接发挥抗肿瘤活性[24]。另外，由熟地、肉桂、鹿角胶、姜炭、麻黄、芥子、甘草、柴胡等组成的温阳中药复方可以降低肿瘤细胞MMP-2的表达，上调TIMP-2的表达从而调节细胞外基质平衡来达到抗肿瘤侵袭转移的作用[25]。

1.2 健脾益气养血类 六君子汤是健脾益气的经典基础方，研究发现六君子汤联合化疗可以显著提高晚期非小细胞肺癌患者CD4+、CD8+水平，从而调节免疫，下调患者血清CEA、CA199水平[26]。芪甲扶正方也可以有效提高外周血CD4+比例、CD4+/CD8+比值、IFN-γ水平等，并可以增加肿瘤微环境中CD8+的浸润，从而多靶点调节肿瘤微环境，发挥抗肿瘤作用[27]。而具有同样功效的中成药芪连扶正胶囊可以下调炎症因子水平而抑制上皮间质转化，从而抑制肺癌转移[28]。八珍汤是益气养血的基础方，白璐等人发现八珍汤可以稳定胃癌新辅助化疗患者的白细胞、体质量，改善患者营养状态，同时维护患者免疫平衡，从而提高新辅助治疗疗效[29]。李伟良在对健脾化痰方干预结直肠癌肝转移的临床疗效及机制研究中发现，健脾化痰方可以改善肝转移瘤中的低氧、酸性环境进而抑制肿瘤血管生成，在抑制肝转移中发挥作用[30]。

1.3 益气养阴类 参麦注射液由生脉散衍生而来，具有益气养阴的功效，临床应用广泛。杨从影等人利用网络药理研究方法发现，参麦注射液可以通过抑制肿瘤细胞增殖浸润、抑制肿瘤血管生成、调节免疫功能等多途径参与肿瘤治疗[31]。陈雨诗通过实验发现，参麦注射液可以通过干预癌细胞线粒体动力学而促进线粒体凋亡，以此来减缓化疗药物耐药[32]。同样具有益气养阴功效的补肺消积颗粒是治疗肺癌的经验效方，应杉通过实验研究发现其可以降低气阴两虚证肺癌裸鼠的IL-1β、IL-18、NLRP3炎症小体的表达而抑制肿瘤生长[33]。

2 中药单体

2.1 补气养血 黄芪具有抗病毒、抗氧化、抗肿瘤等多种药理作用，其主要活性成分黄芪多糖、黄芪甲苷、黄芪总酮等也可以多途径参与肿瘤治疗。研究发现，黄芪多糖可以通过增强肿瘤细胞自噬活性而增加肿瘤对化疗的敏感性，也可以通过调控IL-6R、TNFR水平来减弱炎性微环境诱导骨髓间充质干细胞向肿瘤相关成纤维细胞分化的作用，从而维护肿瘤相关基因表达的相对稳定性[34-35]。黄芪甲苷可以促进巨噬细胞磷酸化、诱导巨噬细胞向M1型巨噬细胞发生极化从而启动巨噬细胞相关的抗肿瘤免疫应答[36]。黄芪总酮可以抑制促炎因子释放介导的信号通路而抑制肿瘤生长[37]

人参皂苷Rg3是人参抗肿瘤的主要活性成分之一，可以多途径的在肿瘤的防治以及辅助治疗中发挥重要作用。实验研究表明[38-39]，它可以通过调控Wnt/β联蛋白通路抑制肿瘤新生血管的形成，也可以显著降低程序性死亡受体1（PD-L1）的水平，减弱PD-L1对T淋巴细胞的抑制作用，从而解除肿瘤微环境中的免疫抑制状态。人参皂苷Rg2也是人参的重要活性物质之一，同样可以参与肿瘤治疗。孙小单等人发现，它可以通过调控线粒体凋亡蛋白及关键酶的表达抑制肿瘤糖酵解产能，下调肿瘤细胞产生的乳酸量改善酸性环境，从而抑制肿瘤细胞增殖[40]。

白术内酯Ⅰ、Ⅱ是从中药白术中提取的活性物质，赵晶晶等发现白术内酯I可以时间相关性的抑制卵巢癌细胞免疫检查点蛋白PD-L1活性，干扰肿瘤细胞免疫逃逸；袁梦云等人通过实验发现白术内酯Ⅱ可以通过干预肿瘤相关信号通路而诱导巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化，从而抑制胃癌细胞增殖、转移[41-42]。白术多糖也是白术的活性成分之一，它可以显著调节机体免疫功能，冯子芳等开展的白术多糖抑制小鼠结直肠癌移植瘤的机制探讨实验中发现，它可以显著激活小鼠结直肠癌移植瘤组织中的树突状细胞和巨噬细胞，增加CD4+及CD8+细胞活性及其分泌IFN-γ的能力，进而促进T细胞活化，提高免疫能力而抑制肿瘤生长[43]。

当归及其有效成分能够靶向肿瘤微环境，通过增强机体免疫能力而间接发挥抗肿瘤作用。当归多糖可以抑制炎性微环境中的骨髓间充质干细胞的肿瘤趋向性改变[44]；席作武等人开展的NK细胞联合当归多糖对杀伤结肠癌细胞的体外实验表明，当归多糖可以促进NK细胞分泌炎性因子，增强其对肿瘤细胞的杀伤作用[45]。

灵芝具有益气养血的功效，它可以减少调节性T细胞肿瘤组织浸润以及细胞因子释放从而解除免疫抑制、免疫逃逸，在肿瘤治疗中发挥作用[46]。灵芝活性物质灵芝多糖也可以抑制免疫逃逸、增强T淋巴细胞肿瘤组织浸润而抑制肿瘤细胞生长[47]。灵芝三萜可以通过调控T淋巴细胞亚群分化，增强机体免疫力而间接抗肿瘤，还可以增加肿瘤细胞内活性氧聚集和钙超载而干预信号通路、启动线粒体凋亡，抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡[48]。

2.2 益阴温阳 淫羊藿及其活性成分具有明显的抗肿瘤活性。研究发现，淫羊藿可以明显提高肿瘤恶病质肌肉减少症患者的进食量、体卡量、瘦体组织等，在肿瘤恶病质的治疗中发挥价值[49]；其活性成分淫羊藿素、淫羊藿苷可以诱导肿瘤细胞凋亡、调节肿瘤细胞周期、抑制肿瘤血管生成、干预肿瘤相关信号通路等在多种恶性肿瘤中发挥作用。例如，淫羊藿苷可抑制人肝癌HepG2细胞增殖，并通过干预其线粒体凋亡途径来诱导人肝癌HepG2细胞凋亡[50]；淫羊藿素可以通过抑制Akt/m TOR信号通路相关蛋白表达而影响癌细胞糖酵解供能，阻滞癌细胞发育周期，进而抑制癌细胞增殖[51]。

黄精是气阴双补的常用中药，具有很好的抗肿瘤应用前景。侯亚琴通过实验证明，黄精可以通过抑制AMPK/PDH信号通路影响M2巨噬细胞线粒体能量代谢，诱导其向具有抗肿瘤作用的M1型转化来参与肿瘤治疗[52]。黄精有效成分黄精多糖可以抑制TLR4/NF-κB信号通路激活，促进免疫因子激活来抑制肿瘤生长[53]。

枸杞是临床常用滋补肝肾、平补阴阳的中药。现代研究发现其具有很好的抗肿瘤活性。韩何丹等研究发现，枸杞多糖通过调节细胞凋亡相关蛋白表达而增加化疗药物对肿瘤细胞的敏感性[54]。李晓鲲等人发现枸杞多糖可激活Keap1/Nrf2通路和增强机体免疫力，由此而增强抗肿瘤疗效并降低不良反应发生率[55]。

女贞子功能平补肝肾，其化学成分多样，具有护肝、免疫调节、抗氧化、抗肿瘤等多种药理作用。夏文彬发现，女贞子及其复方制剂可以有效改善化疗药物引起的肾损伤[56]；孙阳等在女贞子活性物质齐墩果酸诱导肝癌细胞凋亡的实验研究中发现，齐墩果酸可以通过调节B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）及其相关X蛋白基因表达，促进线粒体膜通透化、细胞色素C释放而促进肝癌细胞凋亡[57]。

结 语

正确的认识肿瘤发生、转移复发的关键病机，是中医药手段防治肿瘤的关键。正气是人体内具有抗病、祛邪、调节、修复等作用的一类细微物质，各种原因引起的正气亏虚是肿瘤发生发展、复发转移的关键所在，且越来越多的资料证明正气亏虚思想指导下的中医肿瘤辨证论治可贯穿肿瘤防治的始终，在肿瘤预防、调治、改善愈后等过程中发挥重要作用。随着研究的不断深入，正气亏虚与肿瘤微环境、免疫编辑、自噬等现代医学概念的契合也不断被揭示并可以干预相关因素参与肿瘤治疗。但中医药临床肿瘤防治仍缺乏大样本客观证据，且存在生物机制研究的局限性，尤其中药复方因组方复杂、药量不一等原因，开展的机制研究相对更少。未来继续深入“正气亏虚”基础下的中医药治疗肿瘤研究，可以促进中医药肿瘤靶向治疗，也可以为中医药防治肿瘤提供临床可行性依据。