注射用丹参多酚酸盐点评要点的分析

严洁

2010年《医院处方点评管理规范(试行)》规定,三级以上医院应当逐步建立健全专项处方点评制度。作为特定药物的中药注射剂,是其中一个单列专项。中药注射剂点评工作的难点之一,是说明书存在项目内容缺如、书写不规范、表述不准确等问题。注射用丹参多酚酸盐,不同于传统复方中药注射剂,其主要成分是丹参乙酸镁,占比高达80%～90%。2006年上市后广泛应用于临床,在近年的“重点城市公立医院中成药产品TOP20”心脑血管疾病用药中其市场份额位居前列。目前有关中药注射剂专项点评的文献报道主要集中于使用情况的调查和分析,对单品种点评标准的探讨较少。本文针对常见不适宜不规范使用情形,从功能主治、用法用量、联合用药、安全事项4个方面深入分析、详细论述注射用丹参多酚酸盐的点评要点。

1 功能主治

功能主治采用了病证结合的表述方式,涉及到病、证、症3个方面内容。疾病层面的现代医学表述:冠心病稳定型心绞痛,分级为Ⅰ、Ⅱ级,心绞痛症状表现为轻、中度;证候层面的中医表述:功能活血、化瘀、通脉,中医辨证为心血瘀阻证者;症状层面的表述:胸痛、胸闷、心悸[1]。

(1)疾病层面:冠心病稳定型心绞痛是在冠状动脉固定性严重狭窄基础上,由于心肌负荷的增加引起的心肌急剧的、短暂的缺血缺氧临床综合征,可由运动、情绪波动或其他应激诱发,属于稳定性冠心病中的慢性稳定性劳力型心绞痛。Ⅰ、Ⅱ分级属于心绞痛症状的轻、中度级别,可以参考加拿大心血管学会心绞痛严重度分级(CCS分级)[2]。(2)证候层面:冠心病稳定型心绞痛属于中医学“胸痹”“心痛”范畴,是本虚标实之证,本虚为气、血、阴、阳亏虚,心脉失养;标实为寒凝、气滞、血瘀、痰浊等痹阻胸阳、阻滞心脉[3]。心血瘀阻证是其中的一种分型,在实性单因素证候要素中占比最高,为47.58%[4]。临床表现为胸痛以固定性疼痛为特点,症见面色紫暗,肢体麻木,口唇紫暗或暗红。舌质暗红或紫暗,舌体有瘀点瘀斑,舌下静脉紫暗,脉涩或结代[4]。(3)症状层面:胸痛性质常为压迫、发闷、紧缩或胸口沉重感,有时被描述为颈部扼制或胸骨后烧灼感;可伴有呼吸困难,也可伴有非特异性症状如乏力或虚弱感、头晕、恶心、坐立不安或濒死感[2]。因此胸闷作为胸痛的一种不典型症状,已包含在胸痛中;心悸则属心律失常范畴,属于冠心病另一类型临床表现。说明书“症见胸痛、胸闷、心悸”的表述易引起扩大适用范围的误解,因此本文认为此处更需要突出说明的应为心血瘀阻证的临床表现:口唇紫暗,舌紫暗或暗红[5]。

《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年版)》中注射用丹参多酚酸盐属于限制支付乙类品种,限二级及以上医疗机构并有明确冠心病稳定型心绞痛诊断的患者。超适应证使用,医保不承担费用。

选用中药注射剂应严格掌握适应证,合理选择给药途径。能口服给药的,不选用注射给药;能肌内注射给药的,不选用静脉注射或滴注给药。临床使用应辨证用药,严格按照药品说明书规定的功能主治使用,禁止超功能主治用药[6]。注射用丹参多酚酸盐适应证为Ⅰ、Ⅱ级冠心病稳定型心绞痛中属于心血瘀阻证且不宜口服和肌内注射的患者。

有文献把“冠心病稳定型心绞痛”理解为冠心病、稳定型心绞痛[7-9]。也有文献把适应证直接表述为心绞痛和(或)冠心病[10,11]。本文认为冠心病、稳定型心绞痛不是并列关系的两种疾病,前者是后者的病理性基础,后者是前者的阶段性症状,在点评工作中不能准确理解会扩大适应证的范围,把冠心病纳入本药的适应证。

2 用法用量

2.1 说明书表述 静脉滴注。一次200 mg,用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250～500 ml溶解后使用,每天1次,疗程2周[1]。

2.2 给药途径 静脉滴注。说明书未规定给药速度,可参照中药注射剂滴速一般要求,不超过60 滴/min[12];本药含镁和钾,输注过快会引起患者不适,还会引起内毒素阈值低的敏感患者发生输液反应,慎用患者按≤40 滴/min速度静脉滴注[13-14]。

2.3 溶媒种类 说明书推荐5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液。(1)糖尿病或高血糖患者可选用0.9%氯化钠注射液;(2)为防止水钠潴留,心功能不全患者可选用5%葡萄糖注射液[15];(3)需控制电解质摄入的糖尿病或高血糖患者,临床会采用木糖醇作为溶媒,但是有文献报道本品与木糖醇配伍1 h内不溶性微粒合格,2 h后超出标准[16]。出于安全性考量,可用5%葡萄糖注射液,同时皮下注射胰岛素[17]。

2.4 剂量 一次200 mg,每天1次。(1)静脉给药后1 h内可达到峰值血药浓度,丹参多酚酸盐的表观分布容积大,静脉给药后迅速分布至全身。连续给药后,清除率明显增大,健康志愿者用药7 h后,体内药物存留<1%,药物在体内无蓄积[18]。(2)丹参乙酸镁在血瘀证患者中药代特征和健康受试者明显不同,血液循环功能的下降可能是造成药物分布减少所致,有文献报道需适当提高剂量、延长滴注时间或增加给药次数,因此不可自行减小剂量[19]。

2.5 浓度 说明书推荐给药浓度为0.4～0.8 mg/ml。(1)药物浓度越高,不良反应越严重,建议首选较大溶媒量500 ml,以0.4 mg/ml浓度滴注[20];(2)对于严重低钠血症、严重心力衰竭与急性肾功能衰竭等需严格控制液体入量患者,选用较小溶媒量250 ml,以0.8 mg/ml浓度滴注[21-22]。

2.6 疗程 说明书要求疗程14 d。有文献报道采用严格的判断标准:使用时间大于或小于14 d均为不合理[9];也有文献报道以较为宽松的判断标准:仅使用疗程超过14 d判为不合理[23]。多种原因会导致疗程<14 d:住院天数<14 d、药品短缺、疾病发生变化、患者死亡或执意出院等。医师在病历中作出情况说明,可以酌情判断其合理性。对确属病情需要长期使用的,每疗程间要有一定的间隔,建议1～3 d[6,12]。

本文认为以住院时间长短作为参考,确定符合实际情况的疗程点评细则较为合理:(1)住院时间≥14 d:连续使用≥15 d,判为疗程过长;(2)住院时间<14 d:连续使用低于(住院天数-1)天,判为疗程过短。对于住院时间短导致注射液丹参多酚酸盐使用<14 d者,医师可以开具口服用药带回治疗,如冠心2号方、血塞通软胶囊、血栓通胶囊等[3]。

2.7 使用环境 配置后使用前室温放置,6 h内含量、pH值稳定,测得微粒均符合药典规定,可安全使用[18]。在4 ℃保存条件下,注射用丹参多酚酸盐成品输液各时间段内不溶性微粒数均较室温明显增多[15]。

3 联合用药

3.1 说明书表述 严禁混合配伍,谨慎联合用药。如确需要联合使用其他药品时,应谨慎考虑与本品的间隔时间、输液器的冲洗及药物相互作用等问题;使用本品时应避免与碱性药物混合在同一容器内使用;本品含有二价镁离子,与喹诺酮类药物合用会产生沉淀[1]。

3.2 严禁混合配伍 中药注射剂应单独使用,禁忌与其他药品混合配伍使用[6]。临床多将注射用丹参多酚酸盐与胰岛素混合调配于5%葡萄糖注射液中,以抵消溶媒中所含糖对患者血糖的影响[24]。有文献报道本品与胰岛素混合调配的成品输液pH值及不溶性微粒的数量均超出规定范围,且加入4 U胰岛素的5%葡萄糖注射液溶解后的成品输液丹酚酸B(即丹参乙酸)含量2 h内下降已超过10%[15]。且胰岛素注射液质量标准pH范围在6.6～8.0,偏碱性,与丹参多酚酸盐配伍,可能影响其稳定性[23]。

3.3 谨慎联合用药 重点关注前后相续有配伍禁忌的药品。

3.3.1 碱性药物:注射用丹参多酚酸盐质量标准中对pH的范围规定(4.0～6.0),与碱性药物混合会导致pH升高,可能会影响注射用丹参多酚酸盐的稳定性,如与碳酸氢钠配伍后颜色明显加深[25]。

3.3.2 喹诺酮类药物:有文献把注射用丹参多酚酸盐和喹诺酮类药物发生螯合反应而产生沉淀或浑浊作为配伍禁忌报道,如患者在输注甲磺酸帕珠沙星注射液时更换注射用丹参多酚酸盐时发现墨菲滴管即刻出现白色浑浊及絮状物[26]。本文认为说明书里已明确的配伍禁忌,应作为中药注射剂规范化护理方案常规内容,落实在日常护理工作中,避免不良反应/不良事件的发生。

3.3.3 前后相续药品配置顺序和加药方法:可最先或最后输注本药;用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液(50 ml以上)冲洗输液管,防止管内残余药物与接续静脉滴注其他药物发生反应;2组或以上药物输注时,中间需适当间隔一定时间,以防止不同药物在血液中混合发生反应,必要时也可更换一次性注射器具[25]。

3.4 通过影响代谢存在相互作用 有文献报道联合肠溶阿司匹林片75 mg口服,每天1次,用药至第4天早晨刷牙时出现牙龈出血[27]。阿司匹林主要代谢产物水杨酸主要经肝脏代谢,而丹酚酸B对肝药代谢酶P450家族中CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP1A2具有抑制作用[28]。两种药物合用后,水杨酸吸收时间缩短,丹酚酸B消除时间延长,造成抗血小板作用叠加增强,产生不良反应[29];还有文献报道同时口服帕罗西汀片引起药物性肝损发生,帕罗西汀对肝脏药物代谢酶CYP2D6也有强抑制作用,两种药物合用后,相互延缓了被肝脏代谢的药物速度,增加造成药物性肝损发生的可能[30]。

4 安全事项

4.1 说明书表述 对本品或含有丹参类药物有过敏史或有严重不良反应病史者禁用;有过敏病史者应慎重使用;孕妇禁用、哺乳期女性慎用;尚无儿童应用本品的系统研究资料,不建议儿童使用;有出血倾向者慎用;偶尔有血丙氨酸氨基转移酶升高,在停药后消失;肝功能异常患者应慎重使用;用药期间应加强肝功能监测[1]。

4.2 过敏史 应仔细询问患者的既往史、过敏史、用药史,对长期用药的慢性病患者、过敏体质患者和初次使用该类中药注射剂的患者,应充分权衡收益风险比慎重使用,本文建议禁用于对两种及以上药物过敏的患者。

4.3 特殊人群 丹参味苦性凉,主入血分,功擅活血祛瘀[28]。本品为丹参提取物的注射剂,相比汤剂效专力大,孕妇禁用;肝功能正常老年患者无禁忌证可正常使用;哺乳期女性和儿童无临床病例数据,不建议使用。

4.4 出血倾向 以凝血酶原时间国际标准化比率(INR)≥1.5判断为凝血功能下降,也可参考凝血酶原活动度(PTA)等指标加以判断[31]。

4.5 用药期间加强肝功能监测 经由肝脏的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)和酯酶代谢,而其主要以胆汁排泄方式从体内消除,肾脏分泌不是主要的排泄途径[18]。肝脏生化学检查异常即1<丙氨酸氨基转移酶(ALT)<3 ULN,1<碱性磷酸酶(ALP)<2 ULN者慎用及密切观察[31]。忌用及停药治疗:ALT≥5 ULN;ALP≥2 ULN,特别是伴有5′-核苷酸酶或谷氨酸转移酶(GGT)升高且排除骨病引起的ALP升高;ALT≥3 ULN且总胆红素(TBil)≥2 ULN[32]。

综上所述,中药注射剂是我国特有药品种类,是最先进的西方制药技术和中国传统医学瑰宝的结合成果。在国家全面推进中医药法贯彻实施的宏大时代背景下,中药注射剂点评工作应持续跟进相关指南,不断加深对说明书内容的理解,兼顾点评标准的规范性和各医疗机构的实操性,建立起各单品种点评细则,逐步形成同行共识,促进中药注射剂临床合理规范使用。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。