益气温阳固精汤对原发性肾病综合征REN、Ang Ⅱ、ALD水平及疗效的影响

戴思思, 王显峰, 周 建

(上海市第六人民医院金山分院肾内科, 上海 201599)

原发性肾病综合征(Primary nephrotic syndrome,PNS)是由于肾小球毛细血管壁选择性滤过屏障通透性增加,大量白蛋白从尿液中丢失,以水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症为主要特征。PNS的发病机制复杂,且病因不明,并发症种类繁多,临床治疗方案以激素治疗为主,但副作用严重[1]。PNS归属中医“水肿”、“血尿”、“虚劳”等范畴,其病因为风、湿、热、毒侵袭,与肾、脾、肺及三焦疏布失常有关,以脾肾阳虚证最为常见,此类证候治疗应以益气温阳、健脾补肾为主[2]。益气温阳固精汤由益气固精汤加减化裁而来,有健脾燥湿、温阳补肾的作用[3]。肾素(Renin,REN)、血管紧张素Ⅱ受体(Angiotensin Ⅱ receptor,Ang Ⅱ)、醛固酮(Aldosterone,ALD)为机体神经内分泌激素相关指标,也是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的生化标志物,在维持机体血压及水、钠的潴留方面有重要作用,其指标的异常变化可引起水肿、血压异常等相关症状[4]。本研究分析益气温阳固精汤对PNS患者REN、Ang Ⅱ、ALD水平及疗效影响,以期为PNS治疗方案的制定提供更多选择。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2020年3月-2022年3月在上海市第六人民医院金山分院肾内科就诊的PNS患者100例,以随机数法将患者分为对照组和研究组,每组50例。诊断标准:西医参考《成人原发性肾病综合征治疗专家共识》[5]的诊断:蛋白尿>3.5 g[24 h尿蛋白定量(24 h Urinary protein,24 h Upro)]、血浆白蛋白<20 g/L,可伴有水肿或高脂血症,且经肾活检病理检查确诊。中医参考《原发性肾病综合征的诊断,辨证分型及疗效评定(试行方案)》[6]对脾肾阳虚证PNS的诊断,主证:形寒肢冷、神疲乏力、肢体水肿;次症:腰酸身重、气少懒言;舌淡胖或边缘有齿痕,脉:虚或无力。纳入标准:(1)符合中、西医对PNS的诊断及对脾肾阳虚证的辨证;(2)年龄≥18岁;(3)神志、意识清晰,有完全民事行为能力,对本研究内容均知情同意并签署同意书。排除标准:(1)继发性PNS;(2)妊娠期哺乳期女性;(3)合并有严重的心脑血管疾病、传染病、内分泌疾病、消化性系统溃疡、造血系统障碍及全身感染性疾病者;(4)血清肌酐(Serum creatinine,Scr)>450 μmol/L。两组患者的性别、年龄、病程及是否发病等基线资料均衡可比(P>0.05),见表1。研究经医院伦理委员会批准后实施(伦理编号:20L73)。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 对照组采用常规西药治疗方案 纠正水、电解质紊乱,予以利尿、消肿,同时采用标准疗程的激素疗法,甲泼尼龙片(意大利辉瑞制药,批准文号:H20150245):0.8 mg/kg,1次/d;双嘧达莫(山西亚宝药业集团股份有限公司,批注文号:国药准字H14020968)口服,50 mg/次,3次/d;泮托拉唑钠肠溶胶囊(湖南华纳大药厂股份有限公司,国药准字H20059019)口服,40 mg/次,1次/d;辛伐他汀(山东鲁抗医药股份有限公司,国药准字H20020048)口服40 mg/次,1次/d。严重水肿患者给予呋塞米40 mg/d静脉注射,最大剂量不超过100 mg/d。连续治疗8周。

1.2.2 研究组对照组基础上应用益气温阳固精汤 药方:生黄芪(60 g),金樱子、玉米须(20 g),太子参、巴戟天、桑螵鞘、枸杞子、女贞子(15 g),白术、茯苓、淫羊藿、菟丝子、牡丹皮(10 g),湿浊重者加苍术、厚朴各10g,湿热重症者加黄芩、萆薢各15 g,血瘀甚者加红花、桃仁各15 g,当归10 g。将药物混合后加水没过药物2 cm浸泡20 min,大火煮沸后小火煎煮20 min,共煎煮2次取汁约400 mL,早晚2次分服。连续治疗8周。

1.3 观察指标

1.3.1 中医症候积分 参照《中医症状量化方法及其临床应用述评》[7],将中医症候的主症根据无、轻、中、重分别计为0、2、4、6分,次症根据无、轻、中、重症状分别计为0、1、2、3分,舌症与脉症状根据有无分别计为1分和0分,统计两组患者治疗前后的中医症候积分。

1.3.2 临床疗效评价 临床控制:治疗后症候疗效率≥90%,显效:症候疗效率≥70%～<90%;有效:症候疗效率≥30%～<70%;无效:症候疗效率<30%,症候疗效率=(治疗前中医症候积分-治疗后中医症候积分)/治疗前中医症候积分×100%,临床效率:临床控制率+显效率+有效率[8]。

1.3.3 肾功能相关指标 分别于治疗前及疗程结束后抽取患者外周空腹静脉血8 mL,其中4 mL检测血肌酐(Serum creatinine,Scr)、尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN),离心(3 000 r/min,12 min)分离血清,使用西门子ADVIA®XPT全自动生化分析仪检测,另收集患者24 h尿液,检测24 h Upro。

1.3.4 神经内分泌激素相关指标 使用放射免疫法检测治疗前后患者血浆中的肾素(Renin)、血浆紧张素(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)、醛固酮(Aldosterone,ALD)水平,治疗前后餐后2 h抽血检测,血液标本于4℃环境下离心(3 500 r/min,15 min),弃上清,使用放射免疫分析仪(北京福瑞泽生物技术有限公司)及配套试剂盒上检测。

1.3.5 不良反应 观察两组患者失眠、痤疮、多毛、胃肠道反应、皮疹并发症等发生率。

2 结果

2.1 两组中医症候积分比较剔除未按时随访及脱落病例,研究组脱落3例,对照组脱落5例。治疗后,两组的中医症候积分均较治疗前下降(P<0.05),且研究组低于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组中医症候积分比较(分,

2.2 两组临床疗效比较研究组的治疗有效率高于对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组临床疗效比较/例(%)

2.3 两组肾功能指标比较治疗前两组的Scr、BUN及24 h Upro水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组的Scr、BUN及24 h Upro水平均下降,且研究组均低于对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组治疗前后的肾功能指标比较

2.4 两组RAAS指标比较同组治疗前两组的REN、Ang Ⅱ及ALD水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组的REN、Ang Ⅱ、ALD水平均下降,且研究组均低于对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组RAAS指标比较

2.5 两组不良反应发生情况比较两组的不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P<0.05),见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较/例(%)

3 讨论

PNS病因复杂,症状多样且并发症多,治疗难度大,若无法及时有效控制大量蛋白尿症状可加重对肾功能的损害,危及患者生命[9]。现代医学认为PNS的发生是机体免疫、凝血、纤溶和激肽等综合作用的结果,治疗方案以糖皮质激素及免疫抑制剂为主,配合抗凝、利尿消肿及降压治疗,虽可一定程度上控制患者的症状,但疗程长,不良反应多,可诱发感染、胃肠道不适或停药后病情反复等情况,是临床的难治之症[10]。

本研究结果显示,治疗后研究组的中医证候积分低于对照组,临床有效率高于对照组,且治疗后的Scr、BUN及24 h Upro水平较对照组下降更为明显,说明PNS患者应用益气温阳固精汤能提高疗效。中医认为PNS病本在肾,肾气不足则开合失司,脾不健运则水湿内停,肺失宣降不能通条水道,水湿泛溢,阻遏阳气,加之病人素体阳虚,若病程水肿日久,内耗阴血,可见肝肾阴虚,水病及血,久病入络,又可见瘀水互结之证,因此健脾燥湿、温阳补肾是治疗关键[11]。本研究在治疗方案中选择益气温阳固精汤加减,方中黄芪可升阳固表、利水消肿,为补气之要药;金樱子入肾和膀胱经,可收敛虚散之气,并能固涩滑脱,与黄芪同为君药,同用能固补肝肾;太子参益气健脾,健胃消食,搭配黄芪可补气滋阴,达到补脾益肺、生津养血之用;桑螵鞘固精缩尿,搭配黄芪、枸杞子等药物能补肾助阳,治疗肾气不足、下元不固病证及脾虚失运、气虚下陷病证;枸杞子、菟丝子、女贞子均能滋补肝肾,用于肝肾亏虚之证;巴戟天、淫羊藿可祛风除湿,补肾壮阳,消散滞留于经络、肌肉及关节的风湿之邪;白术、茯苓补益脾胃兼顾燥湿利水,主治脾虚气滞之证。以上药物为佐药,增加利水、温阳、补肾之功。玉米须能利尿消肿、清肝利胆;牡丹皮能清热活血化瘀,为使药,可制约温补太过,使补而不腻。另外湿浊重者加用具有祛风散寒、燥湿健脾作用的苍术及燥湿消痰、下气平喘、行气消积作用的厚朴,达到行气通腑、利水渗湿的功效;血瘀者可加红花、桃仁及当归,增加活血通经、散瘀止痛之功[12-13]。纵观全方,从补先天之肾气与后天之脾气入手,兼顾益肺清肝、活血化瘀,达到健脾养肾、气血充足,则阳气得固、水湿得下、淤血经络得通、病症得消的目的。衣芳亮等[14]将益气温阳固精汤应用于老年原发性慢性肾小球肾炎患者中,结果显示患者的水肿及肾功能改善程度优于单纯应用西药治疗者,与本研究结果相近,证实了益气温阳固精汤在肾脏疾病治疗中的优势。

神经内分泌激素在维持人体血压及电解质平衡方面发挥重要作用,RASS是神经内分泌系统中重要的代偿机制。研究发现,RASS的激活在早期心血管及肾脏疾病中起到代偿作用,但长期暴露于高浓度的Ang Ⅱ及ALD中,可导致肾脏血管收缩,引起肾脏缺血和纤维化,发生组织重塑及功能障碍,促进PNS发展[15-16]。抑制RASS的过度激活对延缓慢性肾脏疾病发展有重要作用[17]。本研究中两组治疗后的REN、Ang Ⅱ、ALD水平均较治疗前下降,而研究组均低于对照组,提示应用益气温阳固精汤有利于改善患者的神经内分泌指标,抑制RASS的过度激活。动物实验研究发现,黄芪中含有的黄芪多糖及黄芪总皂苷,能够抑制糖尿病肾病的进展、改善肾功能,其机制与抑制RASS的过度激活有关[18]。淫羊藿的有效成分淫羊藿苷能缓解顺铂诱导的小鼠急性肾损伤[19]。白术及茯苓可改善肾阳虚型下焦水肿病症,改善大鼠白蛋白、肌酐、尿素氮及尿蛋白水平[20-21]。本研究结果显示两组的不良反应发生率比较差异无统计学意义,提示在西药治疗基础上添加益气温阳固精汤未增加不良反应的发生。

综上所述,将益气温阳固精汤应用于PNS的治疗中,对提高疗效、改善肾功能指标及REN、Ang Ⅱ、ALD水平有显著的作用,值得临床推广应用。