91首治疗糖尿病失眠的中医药处方用药规律分析

郑 容, 王 兰, 张天朗, 刘超男, 万晓刚

(1广州中医药大学, 广州 510405, 2广州中医药大学第一附属医院内分泌科, 广州 510405)

糖尿病是一组由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的内分泌代谢性疾病。据报道,2021年全球成年人约5.37亿人患有糖尿病[1]。研究发现,糖尿病患者并发失眠的概率为41.2%～77%[2],失眠患者2型糖尿病患病率为21.13%[3]。对糖尿病患者睡眠障碍的治疗有助于糖尿病的控制及改善糖代谢水平[4]。中医药治疗糖尿病失眠患者具有独特的优势,且疗效满意[5-6]。目前临床上中医药治疗糖尿病失眠的病因病机及治法方药尚未达成统一认识,因此本研究收集有关中医药治疗糖尿病失眠的文献,通过中医传承计算平台V3.0对其用药特点和规律进行归纳总结,以期为临床医家治疗糖尿病失眠的选方和用药提供参考和借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据来源以“糖尿病失眠”、“糖尿病睡眠障碍”、“消渴不寐”作为主题检索词,检索中国知网(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)文献数据库建库起至2022年12月文献,共检索到文献1 136篇。

1.2 数据筛选纳入标准:(1)2型糖尿病诊断符合1999年世界卫生组织发布的糖尿病诊疗标准,失眠诊断符合中国失眠症诊断和治疗指南(2017版)慢性失眠诊断标准[7];(2)以口服中医药治疗糖尿病失眠的经验、医案、临床研究(经统计学证明有效);(3)文献中方剂的药物组成完整。排除标准:(1)相关的研究进展、流行病学、理论研究、动物实验、无法获取全文或其他无关文献;(2)个案报道未见系统论述相关经验及理论;(3)仅记录方剂名称,无具体方剂组成;(4)重复出现的文献及相同处方,仅选择1首方剂纳入研究;(5)非口服用药的文献。

1.3 数据规范化处理与数据分析根据以上纳入、排除标准最终纳入91首方剂,具体数据筛选流程见图1。将所收集的方药录入excel中,对中药名称进行规范化处理,参照《中华人民共和国药典》(2020年版)统一规范药物名称,如“夜交藤”规范为“首乌藤”,“淮山药”规范为“山药”,“熟地”规范为“熟地黄”。

图1 数据筛选流程

将规范化处理后的91首方剂逐一录入中医传承计算平台V3.0系统,建立“中医药治疗糖尿病失眠数据库”,资料录入后再次核查以确保数据录入的完整和准确。通过该平台“数据分析”板块中“统计分析”及“方剂分析”板块,对药物类别、性味归经、药物频次、核心组合、潜在新方进行分析。

2 结果

2.1 中药分类91首方剂涉及144味中药,前5种药物类别为补虚类、清热类、安神类、活血化瘀类、利水渗湿类,见表1。

表1 91首治疗糖尿病失眠的中医药处方药物类别分析

2.2 中药四气、五味、归经糖尿病失眠患者用药的四气特点以寒性(418次)、平性(275次)、温性(220次)为主,见图2;五味以甘味(544次)、苦味(432次)、辛味(232次)为常用,见图3;归经以入肝经(545次)、心经(544次)、肺经(364次)、脾经(353次)、肾经(313次)为主,见图4。

图2 91首治疗糖尿病失眠的中医药处方药物四气分布雷达图

图3 91首治疗糖尿病失眠的中医药处方药物五味分布雷达图

图4 91首治疗糖尿病失眠的中医药处方药物归经分布雷达图

2.3 中药频次频率对91首处方中144味中药进行频次统计,应用频次≥10次的有40味中药,应用频次前10的中药为生酸枣仁(44次)、黄连(40次)、首乌藤(34次)、生地黄(33次)、丹参(33次)、白芍(31次)、当归(26次)、生甘草(26次)、川芎(26次)、五味子(25次),见表2。

表2 91首治疗糖尿病失眠的中医药处方药物频次及频率分析

2.4 常用药物组合与核心药物组合以关联规则分析常用药物组合,设置支持度10,置信度0.9。可得到出现频次>10次的药物组合共53组,常用的5个药物组合为生酸枣仁-丹参、生酸枣仁-首乌藤、丹参-五味子、生酸枣仁-五味子、生酸枣仁-黄连,见表3;置信度≥0.9时,得到核心药物组合共6组,见表4。

表3 91首治疗糖尿病失眠中医药处方的常用药物组合

表4 91首治疗糖尿病失眠中医药处方的核心药物组合(置信度≥0.9)

2.5 基于熵聚类的新方挖掘根据平台的复杂熵聚类算法,对录入的方剂进行分析,以无监督熵层次聚类算法挖掘出3首核心新方,见表5。

表5 91首治疗糖尿病失眠中医药处方的核心新方组合

3 讨论

失眠表现为入睡困难、睡眠维持困难、早醒、日间功能障碍等[8]。目前西药治疗失眠的药物多为管制药物,且病人可存在药物不敏感、药物依赖、日间嗜睡等副作用[9]。中医药因不良反应少且可起到整体调整作用,在治疗糖尿病失眠方面具有优势。《黄帝内经·灵枢·邪客》指出“厥气内客、阳不入阴”是失眠的根本病机。有学者认为“气血虚弱、邪气外侵”是失眠的内在基础及外在因素[10],因此调补气血、扶正祛邪、调节阴阳为治疗失眠的思路。此外,治疗糖尿病合并失眠的患者需重视糖尿病本病“阴虚燥热”的病机特点[11],辅以养阴清热之品。

本研究结果显示,治疗糖尿病失眠常用的中药类别为补虚、清热、安神类。糖尿病属慢性消耗性疾病,故患者常以虚损为临床特点,而失眠患者因为难以得到充足的休养,阴精暗耗,久之可出现阳不入阴、阳郁化热的病理状态,因此治疗时常用补虚药为主,佐用安神类药物,结合糖尿病的病机特点可配伍清热类药物。

本研究结果显示,治疗糖尿病失眠的中药药性以寒、平、温性居多;药味以甘、苦、辛味居多;归经多入肝、心、肺、脾、肾经。寒性药物最为常用提示糖尿病失眠患者常存在邪热作祟的现象,而寒凉克伐、可伤人体,结合糖尿病患者本虚标实的状态,常配合平补或温养类药物,以起寒热平调的作用。甘味药主补益,可补五脏阴阳气血,苦味药主燥湿、清热、坚阴,辛味药可化湿、健胃、行气、开窍,结合四气五味特点可知用药清补并重,兼顾化湿、理气等。由疾病特点和上述用药规律可知糖尿病失眠患者以阴血虚损、邪热内蕴为主要病机,因此用药常归肝、心两经以滋阴养血、清热安神,同时需兼顾痰浊内阻、肾水不足、心肾不交等常见病机,可配伍入肺、脾两经之药以化痰泻浊,入肾经之药以滋肾宁心。

本研究结果显示,常用中药为生酸枣仁、黄连、首乌藤、生地黄、丹参等。酸枣仁可养心补肝、宁心安神、敛汗生津;酸枣仁分为生熟两种,生品以治疗胆热嗜眠,炒用治疗胆寒不寐。现代研究发现,生炒酸枣仁均具有镇静安神之效,且无明显差异[12]。酸枣仁可以通过上调小鼠下丘脑视交叉上核中Cry1的表达调节昼夜节律,改善失眠,还可通过调节大脑神经递质的水平从而改善睡眠状态[13]。黄连味苦泻心,仝小林教授认为黄连擅入心经,可清心火、除烦躁而安神[14]。首乌藤可养肝肾、养血安神。现代研究发现,首乌藤可提高睡眠率、延长睡眠时间[15]。生地黄可清热凉血、养阴生津,治疗阴血不足、兼有血热的失眠患者尤为适宜。丹参可活血祛瘀、清心除烦、安神定志,现代研究发现丹参可起到镇静的作用[16]。

本研究结果显示,中医药治疗糖尿病失眠常用的药物组合为生酸枣仁-丹参、生酸枣仁-首乌藤、丹参-五味子、生酸枣仁-五味子、生酸枣仁-黄连,可见酸枣仁为治疗糖尿病失眠的核心药物,随病机不同配伍活血通脉、养血安神、补肾宁心、清热除烦等药物。

本研究以聚类算法挖掘出的3个新方组成代表了糖尿病失眠患者3种不同的病理阶段。核心新方1为黄连、茯苓、竹茹、陈皮、白芍,是糖尿病失眠患者早期的治疗思路。此时以邪客为主,正虚不甚,结合消渴病水液代谢异常、易于化热的特点,早期常责之痰热内阻,故治疗以清热化痰利湿为主,邪去则正安,因此用黄连、竹茹清热除烦,陈皮、茯苓理气化痰利湿,配白芍敛阴养血、平抑肝阳;核心新方2为生地黄、生酸枣仁、黄连、白芍、茯神,是糖尿病失眠患者中期的治疗思路。随糖尿病失眠的进一步发展,邪正互相消耗,正虚渐显,邪热内陷营血,此时以阴血不足、血热扰神为主要病机,因此治疗时扶正祛邪并举,注重滋养阴血、清热安神,用酸枣仁、白芍养阴生津,生地黄凉血生津,黄连清心除烦,茯神补心安神;核心新方3为生酸枣仁、首乌藤、丹参、合欢皮、牡蛎,是糖尿病失眠后期的治疗思路。疾病后期阴液津血进一步耗伤,故阴不涵阳,又因久病及血,血分失阳气之畅达,可见血脉瘀滞,失眠进一步加重。此时以阴血不足、血瘀阳浮为主要病机,治疗以滋阴养血为基,潜阳安神为辅,佐以活血解郁之品,故用酸枣仁生津、养心、补肝,丹参养血活血、化瘀通脉,首乌藤养血安神,牡蛎补阴潜阳、重镇安神,合欢皮解郁安神。

综上,糖尿病失眠患者以虚损为主要特征,致病之邪多为痰、湿、热,正虚多表现在阴、津、血的不足,治疗时还需重视沟通阴阳、交通心肾。用药上寒温并举,常用补虚、清热、安神类药物;药物归经多入肝、心二经;以生酸枣仁为首用药物;对糖尿病失眠的患者可分阶段以清热化痰、滋阴养血、潜阳安神等方法施治。参考文献：

[1] SUN H, SAEEDI P, KARURANGA S, et al. IDF diabetes atlas: global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045[J].Diabetes Res Clin Pract,2022,183:109119.

[2] 田甜,余晓云,周鑫,等.2型糖尿病患者合并失眠的危险因素分析[J].湖南中医杂志,2022,38(11):119-122.

[3] HEIN M, LANQUART J P, LOAS G, et al. Prevalence and risk factors of type 2 diabetes in insomnia sufferers: a study on 1311 individuals referred for sleep examinations[J].Sleep Med,2018,46:37-45.

[4] TAN X, VAN EGMOND L, CHAPMAN C D, et al. Aiding sleep in type 2 diabetes: therapeutic considerations[J].Lancet Diabetes Endocrinol, 2018,6(1):60-68.

[5] 郝宗艳,林媛媛,杨帆,等.黄连阿胶汤联合中医外治治疗老年糖尿病失眠临床研究[J].光明中医,2019,34(24):3736-3737.

[6] 周慧萍,刘吉昌,黄深荣,等.乌梅枣仁汤辅助治疗2型糖尿病合并睡眠障碍患者的疗效观察[J].医学理论与实践,2022,35(17):2924-2926.

[7] 中国睡眠研究会.中国失眠症诊断和治疗指南[J].中华医学杂志,2017,97(24):1844-1856.

[8] VAN SOMEREN E J W. Brain mechanisms of insomnia: new perspectives on causes and consequences[J]. Physiol Rev,2021,101(3):995-1046.

[9] 丁康钰,李珂.安神饮治疗2型糖尿病伴失眠气阴两虚型疗效观察[J].实用中医药杂志,2022,38(12):2066-2068.

[10] 石白,周立美,杜辉,等.益气养阴安神方治疗2型糖尿病伴失眠患者的临床疗效观察[J].世界睡眠医学杂志,2022,9(3):418-422.

[11] 曹荣耀,张群.从历代医家对病因病机认识总结消渴病治疗方法[J].中国中医药现代远程教育,2020,18(22):46-48.

[12] 吴玉兰,许惠琴,陈诜.酸枣仁不同炮制品及炒酸枣仁中总黄酮与总皂苷的镇静催眠作用比较[J].时珍国医国药,2005(9):868-869.

[13] 赵魁,徐喆,夏雪萍,等.酸枣仁汤通过调控昼夜节律治疗失眠的现代研究进展[J].天津中医药,2022,39(11):1483-1489.

[14] 陈烁,顾成娟,刘弘毅,等.仝小林运用黄连、肉桂、酸枣仁治疗心火亢盛失眠经验[J].吉林中医药,2021,41(2):176-178.

[15] 肖梅红,汪百飞,王建中,等.复方首乌藤合剂对肝肾阴虚型失眠患者睡眠微结构的干预[J].中医药临床杂志,2023,35(1):130-134.

[16] 马莹慧,王艺璇,刘雪,等.丹参药理活性研究进展[J].吉林医药学院学报,2019,40(6):440-442.