专利视角下经皮给药系统药物研发趋势及现状*

杜海涛，李新辰，赵志刚

（首都医科大学附属北京天坛医院，北京 100070）

给药系统是物理化学技术的集合，药物通过该系统被递送至靶细胞、靶组织、靶器官，发挥其生物活性。药物递送系统既涵盖了药物的配方组成，也包括给药途径［1-2］。依据给药途径的不同又分为口服给药、注射给药、吸入给药、经皮给药等系统，其中经皮给药系统（TDDS）可使药物经皮肤吸收进入血液循环系统，进而发挥全身作用。该途径具有避免药物首过效应、血药浓度稳定、患者用药依从性好的特点，成为近年来药物研发领域的热点，被认为是口服给药和注射给药的一种理想替代方式［3］，越来越受临床青睐［4-5］。专利是技术开发重要的成果表现形式，专利申请则可有效保护发明创造成果，维护知识产权。随着全球科技竞争的日趋激烈，专利申请数量不断增长，前沿领域关键技术的专利竞争也成为各国竞争的热点。通过某一领域的专利分析，可了解相关领域专利申请的发展历程，掌握当下该技术领域研发创新的热点和关键点，也有利于研究机构制订发展战略，提高研发效能。本研究中在专利视角下分析了TDDS 药物的研发趋势及现状，现报道如下。

1 检索策略与研究方法

1.1 检索策略

检索2011 年至2021 年incoPat 全球专利数据库数据，收集TDDS 药物专利相关信息，包括专利申请及公开、专利国别、专利持有人等数据。检索策略为（TIAB=（transdermal drug delivery）OR TIAB =（transdermal patch））AND（AD=［20110101 TO 20211231］）［6］。对于药品上市情况，以“透皮”为关键词在国家药品监督管理局（NMPA）药品数据库对国产及进口药品进行模糊检索，以“transdermal”为关键词检索美国食品和药物管理局（FDA）网站的“橙皮书”（Orange Book）。

对于药物临床试验开展情况，检索ClinicalTrails 数据库中TDDS 药物临床试验信息，在other terms 项下以“transdermal“为关键词检索，时间区间为2011年1月1日至2021年12月31日，国别为United States/China。

1.2 研究方法

通过实证分析、比较分析、系统分析、文字论述与图表描述等方法对获得的专利文献做时间、空间分布及专利组别分类研究。

2 结果

2.1 检索结果

经同族合并、人工去重后，共检索到专利文献4 385条，2 140个专利族可用于本研究后续分析。

2.2 专利申请及公开情况

2011 年至2021 年，全球TDDS 药物研发领域专利申报呈总体平稳态势，共有1 975个（92.29%）专利族公开。由于专利公开和专利申请相比有一定滞后（一般发明专利在申请后3～18个月公开），因此，会有某年度公开专利多于该年度申请专利情况。详见图1。

图1 2011年至2021年经皮给药系统药物相关专利申请及公开情况Fig.1 Application and disclosure of TDDS drug - related patents from 2011 to 2021

2.3 专利持有国家/地区排名

2011 年至2021 年，全球共有TDDS 药物相关专利4 385 件，其中，我国专利持有数居首（878 件，含台湾地区的33件和香港特别行政区的31件，20.02%），美国次之（599 件，13.66%），两国在TDDS 药物专利研发领域大幅领先；其他国家专利持有数分别为韩国125 件（2.85%），印度119 件（2.71%），加拿大104 件（2.37%），日本99 件（2.26%），欧盟成员国54 件（1.23%），英国33件（0.75%）。

2.4 专利持有人分析

全球：全球TDDS 药物相关发明专利持有人排名前10 中有企业6 家、高等院校2 所、个人（持有者）2 位。详见图2。企业申请人中Noven Pharmaceutical Inc.，3M In⁃novative Properties Company，Alza Corporation，Lts Lohm⁃ann Therapie Systeme AG，Corium International Inc. 均为美国公司；Mylan Technologies Inc. 为荷兰公司。高等院校申请人包括我国的中国药科大学及美国的The Uni⁃versity of California。个人申请者JAMES H KULP 及JAMES H LEE所涉及的专利均为共同申报。

图2 全球经皮给药系统药物相关专利持有数量排名前10的专利持有人Fig.2 Top 10 patentees holding more TDDS drug - related patents in the world

中国：我国TDDS药物相关专利主要来自高等院校/科研院所，持有人排名前10 的单位中，高等院校/科研院所8家，企业2家。详见图3。

图3 我国经皮给药系统药物相关专利持有数量排名前10的专利持有人Fig.3 Top 10 patentees holding more TDDS drug - related patents in China

2.5 药物上市及临床研究状态

中国：我国已上市的TDDS药物有5种，其中仅可乐定透皮贴剂与芬太尼透皮贴剂有国内企业生产，涉及企业5家；丁丙诺啡透皮贴剂、利斯的明透皮贴剂、格拉司琼透皮贴剂均为进口药品。处于临床试验阶段的TDDS 药物共8 种，其中7 种处于临床试验Ⅰ期，1 种处于临床试验Ⅲ期。详见表1。

表1 我国经皮给药系统药物已上市及临床在研药物情况Tab.1 TDDS drugs already marketed and in the clinical research in China

美国：FDA 批准上市的TDDS 药物共21 种，涉及生产企业69 家。已上市药品中尼古丁透皮贴片、睾酮透皮贴片处于正在试验新的适应证阶段；2 种新药处于临床试验阶段，分别处于临床试验Ⅱ期和Ⅲ期。详见表2。

3 讨论

TDDS 是继口服给药与皮下给药系统之后的一种新兴的极具价值的给药方式［7］。TDDS 药物需求规模的持续扩大得益于剂型自身的优势，一是药物可避免消化道的影响及首过效应；二是药物释放持续而稳定，药物吸收曲线变异小［8］，安全性好［9-10］；三是患者与医师日益倾向于无痛的给药方式，以提高用药依从性［11-12］。由于药剂学的特点，使TDDS 药物在药物经济学角度也更具价值。有研究显示，与联用口服避孕药相比，使用避孕药的透皮贴剂成本- 效益比更高，可使女性每2 年人均减少0.03 次妊娠，节省经济开支249 美元［13］。对慢性疼痛老年患者进行疼痛管理时，相比口服曲马多，丁丙诺啡透皮贴剂在每1 万例患者中致骨折人数减少1 058 例，增量成本- 效果比小于7 000 英镑［14］。

由全球专利申请与公开情况可知，该领域的创新研究热度持续保持稳定，意味着未来会有新的技术、制剂材料等用于药物的透皮递送。我国与美国占有TDDS药物专利领域绝大部分的份额，意味着两国既将成为TDDS 药物竞争的主要市场，也将成为该领域药物研发的主要竞争对手。

然而，从专利现状、药品上市情况、药物临床试验现状看，我国均处于研究成果转化的弱势地位。全球专利持有数量排名前10 的专利持有人，仅1 家来自我国。同时，我国该领域专利持有数量排名前10 的专利持有人中，仅2 家为企业。可见，我国TDDS 药物创新的主力不在企业，而在高等院校。

从药品上市情况看，自首个TDDS 东莨菪碱贴片（Transdermal Scop®）于1979 年在美国上市以来，FDA批准的TDDS 药物逐年增多［15］。我国TDDS 药物研发起步较晚，首个上市的TDDS 药物是1990 年上市的可乐定透皮贴片。国产的另一种TDDS 药物芬太尼透皮贴剂于2005 年批准上市，而美国首款芬太尼透皮贴剂（Duragesic®）于1990 年上市。上市药品数量及国内药品生产企业数量的不足，一定程度上与相关专利大多产自高校而非企业存在一定联系。

我国目前处于临床试验阶段的TDDS 药物中，奥昔布宁、盐酸多奈哌齐、罗替戈汀、左炔诺孕酮炔雌醇均为已在美国上市的药物，右美托咪定、妥洛特罗、利多卡因在美国无对应TDDS 药品上市，也无处于临床试验阶段的相关药物，但上述药物均处于临床试验Ⅰ期，短期内不会上市。美国方面，仅1种药物处于临床试验Ⅲ期，2 种药物正在试验新适应证，短期同样不会有更多新药上市。

TDDS 药物已在疼痛、神经系统疾病、皮肤病等领域发挥了重要作用，且尚有巨大的药学潜力可挖掘［16-17］。尤其是对于需要持续给药，口服时血药浓度不稳定的药物，可经由生化修饰，使其安全稳定地通过TDDS 递送至靶点［18］。以脑血管病的治疗为例，有研究团队将尼莫地平制作成了TDDS药物［19］。但目前国内相关上市药品较少，可能是由于医疗机构/科研院所研究与产业生产结合不够紧密。

综上所述，全球TDDS 药物具有广阔的市场及临床需求。在TDDS 药物创新研发领域，中国与美国是主要的专利创造者。我国虽拥有全球最多的该领域发明专利，但专利转化严重不足，需临床研究与产业发展更紧密地结合，以促进知识转化，并进一步满足临床需求。