急性ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗术后无复流现象的治疗进展

范文甜，许亚欣，刘艺珂，陈春红

(河北大学附属医院，河北 保定 071000)

随着社会经济的发展和国民生活方式的转变，心血管疾病已经成为危害国民健康的重大公共卫生问题。根据《中国心血管健康与疾病报告2021》显示，急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的发病率总体呈上升趋势，具有较高的致死率及致残率[1]。短时间内开通罪犯血管，恢复心肌灌注是STEMI救治的核心环节，然而经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后无复流现象(no-reflow phenomenon，NRP)的发生大大削弱了临床获益，是恶性心律失常、心力衰竭及再发心肌梗死等重大心血管事件的有力预测指标。据报道，在择期PCI患者中，NRP的发生率为0.6%～5%，但在接受急诊PCI的患者中其发病率更高，可达50%[2]。

1 NRP的定义及分类

冠状动脉机械性梗阻解除后，在除外血栓、夹层、痉挛及残余狭窄的情况下，冠状动脉前向血流心肌梗死溶栓治疗试验(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)≤2级称为无复流。

依据NRP发生的具体条件将其分为：(1)实验性NRP，在实验条件下通过构建急性心肌缺血再灌注模型所观察到的NRP；(2)心肌梗死再灌注NRP，急性心肌梗死患者通过药物或机械方法使血管再通时观察到的NRP；(3)血管造影NRP，在常规PCI过程中产生的NRP。依据病理生理学将其分为：(1)结构性NRP，微血管解剖结构受到破坏造成不可逆性心肌细胞损伤；(2)功能性NRP，解剖结构完整的微血管由于痉挛和(或)栓塞导致的可逆性损伤。

2 NRP的病理机制

2.1 已存在的冠状动脉微循环障碍

冠状动脉粥样硬化的不同阶段均会导致内皮功能障碍，影响冠状动脉微循环。弥漫性冠状动脉粥样硬化使动脉灌注压降低，导致血管舒张功能受损及血管张力改变，使狭窄远端的微血管发生重塑[3]，限制心肌血运重建的有效性。

2.2 缺血性损伤

Kloner等[4]发现阻断狗冠状动脉血流90 min后，缺血区心肌组织发生严重的微血管损伤，并伴随毛细血管管腔阻塞、内皮肿胀、红细胞外渗等，微血管损伤的程度与缺血时间成正比。缺血期间，离子泵功能的丧失引发渗透压的改变，导致间质水肿压迫冠状动脉微循环[5]。同时，缺血时心肌周细胞介导的毛细血管收缩可能是导致微血管灌注减少的原因之一[6]。

2.3 再灌注损伤

当缺血时间>3 h，冠状动脉再灌注可导致微血管内皮细胞损伤，毛细血管壁变薄，细胞间连接消失，心肌内出血明显。再灌注时，血小板和中性粒细胞大量涌入缺血区，停滞于毛细血管导致微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)。同时活化的中性粒细胞、血小板产生强烈的炎症反应，释放大量氧自由基、血管活性物质和蛋白酶，导致微循环血管重塑和心肌细胞直接损伤[7]。

2.4 远端微血管栓塞

PCI术中脱落的栓子或动脉粥样硬化斑块破裂形成微血栓引起微循环阻塞。当超过一半的冠状动脉毛细血管阻塞时，心肌灌注开始下降。远端血栓栓塞可导致远端血管阻力增加，促进炎性物质和血管收缩物质的大量释放，损害冠状动脉微血管循环[8]。

2.5 个体易感性

个体易感性可能是由于先天遗传或后天因素造成的。腺苷A2A受体基因1976C>T多态性和各种离子通道可以增加NRP和微循环功能障碍的易感性[9]。心血管危险因素如糖尿病、高血压、高脂血症和吸烟已被证明会导致内皮功能障碍，与微循环功能障碍的发病率增加相关[10]。

3 NRP的预测因素

从预防角度来看，早期识别高危患者、制定个体化防治方案是有益的。CHA2DS2-VASc评分是临床上用于评估心房颤动患者卒中风险的分层方法，其组成成分中包含冠心病、微血管功能障碍的危险因素，研究[11]证实，CHA2DS2-VASc评分是NRP发生风险的独立预测因子。SYNTAX评分是临床选用血运重建方式的评分工具，SYNTAX-Ⅱ评分在原有基础上增加了多项临床指标，研究[12]证实，SYNTAX评分和SYNTAX-Ⅱ评分均是NRP发生的独立危险因素，对NRP有预测价值。坏死的心肌细胞通过诱发强烈的炎症级联反应，加重缺血再灌注损伤，导致心室重构。研究[13]证实，中性粒细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值、高敏C反应蛋白、淋巴细胞与单核细胞比值等炎症指标对NRP发生有预测价值。血小板活化在介导远端微血管栓塞中有着至关重要的作用，平均血小板体积和血小板分布宽度作为反映血小板活化的相关指标可以预测NRP的发生[14]。内皮素-1(endothelin-1，ET-1)通过促进冠状动脉微血管剧烈收缩、刺激弹性蛋白酶释放使内皮细胞水肿加重冠状动脉微循环障碍，导致NRP发生。研究[15]证实，ET-1水平的升高是NRP的独立预测因子。血糖水平的急剧升高将导致内皮功能障碍、氧化应激、全身炎症、高凝状态和细胞凋亡，从而参与NRP的发生发展。有研究[16]表明，应激性高血糖是NRP的独立预测因素。由于NRP复杂的病理机制，目前仍缺乏最佳治疗方案，因此早期识别及预防尤为重要。

4 NRP的防治手段

4.1 限制缺血时间

缺血持续时间是影响微血管损伤程度及其预后的重要影响因素。在临床层面上，限制缺血持续时间、早期血运重建是改善急性心肌梗死患者预后的实用措施，将直观减少心肌梗死面积和预防微循环功能障碍。在社会层面上，规范化胸痛中心的建设和胸痛急救理念的普及是核心环节。

4.2 药物治疗

β受体阻滞剂：β受体阻滞剂通过阻断β1受体降低心率、血压、心肌收缩力来减少心肌耗氧量，进而改善缺血，保护心肌细胞。研究[17]显示，美托洛尔在既往心血管保护的基础上还能通过抑制中性粒细胞-血小板聚集发挥抗炎作用，减少NRP和心肌梗死面积。METOCARD-CNIC研究[18]证实，美托洛尔改善了STEMI患者的左室射血分数和心肌梗死面积(26.5±15.3 vs 32.0±22.2，P=0.012)，降低了NRP的发生风险。

腺苷：腺苷是一种内源性嘌呤核苷，通过刺激A2受体舒张冠状动脉血管和调节交感神经递质传递，使心肌供血增加。此外，腺苷还有抑制中性粒细胞-血小板聚集、抗心肌细胞凋亡和促进血管生成的作用，可限制再灌注损伤[19]。REOPEN-AMI研究[20]表明，STEMI患者在血栓抽吸后冠状动脉内给予高剂量腺苷可改善ST段回落和左心室重构，降低NRP和30 d内主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的发生率。腺苷在改善无复流和再灌注损伤方面存在显著益处，但对其能否改善临床结局仍需多中心、大规模研究。

尼可地尔：尼可地尔是一种ATP敏感的钾通道开放剂，一方面通过激活血管平滑肌和线粒体上的K+-ATP通道，引起外周动脉和冠状动脉阻力血管扩张[21]，另一方面通过代谢产生的一氧化氮激活鸟苷酸环化酶，发挥硝酸盐类的扩血管作用和心脏保护作用[22]。有研究[23]证实，PCI治疗时给予尼可地尔使STEMI患者NRP发生率降低34.3%，住院期间MACE发生率降低15.6%。此外，另一项研究表明，PCI术前早期使用尼可地尔不仅能降低NRP发生率(9.2% vs 26.3%，P=0.001)，还能减少心肌梗死面积(26.5±17.1 vs 32.4±19.3，P=0.022)[24]。这提示尼可地尔不仅能舒张冠状动脉微循环，还和保护微血管完整性，改善心肌功能相关。

硝普钠：硝普钠能通过直接释放一氧化氮扩张人体冠状动脉和外周微循环，还能抑制血小板聚集、调节局部炎症反应以及增加侧支血流，达到改善微循环血流量的目的。有研究[25]证实，在PCI术中预防性使用硝普钠可改善左心室舒张末期内径和左心室射血分数，减少NRP和MACE的发生。

肾上腺素：肾上腺素能受体参与调节冠状动脉血管紧张性，而冠状动脉内注射肾上腺素能通过刺激β受体使冠状动脉血管充血扩张，发挥强大的扩血管作用。研究[26]表明，冠状动脉内注射肾上腺素使难治性无复流患者冠状动脉血流量、左心室射血分数及ST段回落显著改善，30 d内MACE显著减少(35.7% vs 81.25%，P=0.03)。另一项随机对照试验[27]证实，肾上腺素对难治性无复流患者冠状动脉末梢血流的改善程度大于腺苷(69.1% vs 52.7%，P=0.04)。目前，冠状动脉内注射肾上腺素在治疗难治性无复流上存在显著益处。

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂：糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂通过抑制血小板聚集和黏附，减少微循环血栓形成，改善心肌灌注，降低无复流的发生。On-TIME2研究[28]发现，再灌注前启动大剂量替罗非班治疗可改善STEMI患者PCI术后的ST段回落及临床结果，且不增加出血风险。在当代研究中，对于充分接受双联抗血小板治疗的患者，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂仅被作为救助治疗。欧洲心脏病学会指南建议，对存在NRP或血栓并发症的患者，应考虑应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(Ⅱa类推荐，证据C级)[29]。

钙通道拮抗剂：钙通道拮抗剂通过阻断L型钙离子通道，抑制心肌细胞和血管平滑肌收缩，舒张冠状动脉血管，降低心肌耗氧量，减少心肌损伤。一项研究[30]表明，维拉帕米/地尔硫卓的应用可以降低NRP和6个月MACE的发生率，并可减少冠状动脉微血管内皮痉挛。

他汀类药物：他汀类药物不仅能稳定斑块、抑制血小板聚集，还通过增加内皮依赖性血管紧张素转换酶的生物利用度减轻氧化应激，改善内皮细胞功能。有研究[31]证实，PCI术前应用负荷量阿托伐他汀80 mg可显著降低NRP发生率(27% vs 63%，P≤0.0001)。

中医中药：复方丹参滴丸具有缓解心肌缺血、改善内皮细胞功能以及减少细胞凋亡的作用，研究[32]证实，长期口服复方丹参滴丸能降低STEMI患者NRP发生率。通心络胶囊具有益气活血、化淤通络、抗炎、抗栓以及降脂等作用，有研究[33]证实，通心络胶囊可降低无复流患者微循环障碍的发生率，改善患者预后。中药预处理防治NRP的作用已得到广泛认可，是改善冠状动脉微循环障碍的新选择。

其他药物：胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽通过抑制炎症反应、减轻氧化应激以及促进新生血管形成改善冠状动脉微循环，可有效治疗冠状动脉无复流[34]。山莨菪碱是一种生物碱，通过防止细胞内钙超载、提升冠状动脉灌注压以及抑制氧自由基形成等改善冠状动脉微循环，研究[35]证实，山莨菪碱可改善心肌灌注和临床预后。

4.3 非药物治疗

血栓抽吸：尽管早期研究发现血栓抽吸能改善心肌灌注，但在后来研究[36]中证实，血栓抽吸并不能降低STEMI患者6个月MACE发生率，且会增加30 d脑卒中的发生风险。欧洲心脏病学会指南已不将血栓抽吸作为常规操作(Ⅲ类推荐)[29]。

远端血栓保护装置：远端血栓保护装置能有效回收血栓碎片，降低NRP发生率，但对冠状动脉微循环血流量、梗塞范围及临床结果无改善，这可能和PCI术中栓子体积小、数量多相关[37]。但近期的一项随机对照研究[38]证实，远端血栓保护装置可降低高血栓负荷STEMI患者的NRP和MACE发生率。因此，对于高血栓负荷患者，选择性使用远端血栓保护装置对预防无复流有益。

延迟支架置入术：研究[39]证实，延迟支架置入术降低了STEMI患者血运重建后NRP发生率，但对复发心肌梗死、心力衰竭及死亡等复合终点无改善。目前关于延迟支架的效果仍存在争议。

缺血后适应：缺血后适应是在冠状动脉再灌注开始时，通过反复、短暂的缺血再灌注刺激增加心肌对持续缺血的耐受性。有研究[40]证实，缺血后适应在降低STEMI患者NRP发生率，改善心肌灌注上有显著的获益。但DANAMI-3-iPOST研究[41]表明，缺血后适应对STEMI患者心力衰竭或死亡等主要终点无改善。通过对远离心脏的组织进行反复、短暂的缺血再灌注刺激可以建立远程缺血适应(remote ischemic conditioning，RIC)。RIC能减轻心肌再灌注损伤，被认为是一种新的心脏保护策略。然而，最近的CONDI-2/ERIC-PPCI实验表明，RIC并不能改善STEMI患者的心肌梗死面积和临床结局，关于其临床应用存在争议[42]。

压力控制间歇性冠状窦闭塞(pressure-controlled intermittent coronary sinus occlusion，PICSO)：通过间歇性的阻断冠状动脉窦流出，促进血流的重新分配，改善冠状动脉微循环灌注。OxAMI-PICSO实验[43]表明，冠脉微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR)>40的STEMI患者经PICSO治疗后心肌梗死面积显著减少。此外，另一项研究[44]证实，PICSO可使前壁STEMI患者的术前TIMI血流分级和术后5 d心肌梗死面积改善。PICSO可能是STEMI患者改善冠状动脉微循环障碍的一种新策略。

5 总结与展望

随着STEMI发病率的增加及PCI的广泛开展，NRP的发病率越来越高。早期识别高危患者，给予个体化防治方案仍是临床关注的重点，目前药物治疗和器械治疗的综合使用在减少NRP上已经取得了一定成效。然而，NRP作为一个多因素的复杂现象，更加科学、高效、规范的防治策略仍需进一步研究。在未来，有必要对NRP的病理生理学进行精心设计的大规模研究，以进一步制定有效的预防措施和治疗策略，从而改善患者预后。