糖皮质激素治疗不同原因急性肺损伤研究进展

宫哲轩，武广义

(1.河北大学临床医学院，河北 保定 071000；2.河北大学附属医院麻醉科，河北 保定 071000)

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是由多种因素导致氧合指数(PaO2/FiO2)≤300 mmHg且表现为呼吸窘迫和进行性低氧血症并能够进展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的一种疾病，由美国-欧洲共识会议委员会于1994年首次提出，2011年柏林定义对其进行重新修订[1-2]。ALI的病因多种多样，如直接肺损伤因素，严重肺部感染、胃内容物吸入、吸入有毒气体、化学物中毒、呼吸机辅助通气、肺挫伤等；间接肺损伤因素，脓毒症、急性重症胰腺炎、缺血再灌注损伤、大量输血、体温过热等[3]。由于ALI/ARDS的发生和发展机制尚未完全阐明，科学研究需要使用较为可控的动物模型，评估假设的机制在生命系统中的运转，进而应用于人类ALI的治疗[4]。ALI发病机制非常复杂，而炎症反应是最主要的机制之一[5]，糖皮质激素(glucocorticoid，GC)可有效治疗许多医学领域的多种炎症性疾病[6]。由于其多效抗炎作用，GC可以改善ALI/ARDS的预后似乎是合理的，然而关于GC对ALI/ARDS有益的证据是相互矛盾的，并且在ALI/ARDS患者中使用GC仍然存在争议[7]。在新型冠状病毒感染疫情下，GC的优势再一次被发挥，但怎样避免不良反应，发挥其最大的药效，用药变得安全，仍是目前研究关注的问题[8]。通过概述目前应用GC治疗的不同类型肺损伤，探讨何种病因及机制的ALI需要用GC、使用的时机与剂量等，从而更好地指导动物实验和临床应用治疗。

1 GC的抗炎机制

首先，GC参与基因水平的调控需要联合其受体即GC受体(GC reporter，GR)，他们在机体内分布广泛，肺泡灌洗液以及肺组织细胞中都能检测到GR的表达[9]。GR来自位于5号染色体的NR3C1基因，由9个外显子组成，启动子区含有15个转录因子结合位点，包括核因子(nuclear factor kappa B，NF-κB)、活化蛋白(activator protein，AP)-1和GR自身结合位点[10]，以蛋白质二聚体或单体的形式结合回文DNA序列或作为单体的DNA半位点蛋白质[11]，并且可以抑制促炎转录因子的活性，这种反式抑制是GC抗炎作用的主要机制之一[12]。并且，GC与其受体形成的二聚体可调节GC反应元件结合，促使染色质结构重排，DNA上的基础转录装置结合位点与启动子结合，从而激活基因转录[13]。二聚体GR也可以识别负调控受体导致转录抑制，或者单体GR可以结合半位点受体，这对其参与免疫抑制功能、炎症的解决和免疫细胞重编程具有决定性作用[12]。GC还可以形成利用各种炎症因子和炎症小体等多种不需要进入细胞核即可完成的机制。Dong等[14]应用布地奈德明显减少了ALI小鼠中性粒细胞和巨噬细胞的数量，提高了ALI小鼠的存活率；Salem等[15]提出优化布地奈德的给药方式可以降低肺组织中促炎细胞因子肿瘤坏死因子α(tumer necrosis factor-α，TNF-α)等含量，可用于治疗ALI；Yang等[16]又提出，GC通过抑制NF-κB信号通路和调节炎症小体的激活而减轻炎症；二型巨噬细胞可诱导产生调节性T细胞，而甲基泼尼松龙通过促进巨噬细胞极化来改善ALI[17]。

2 直接因素

2.1 肺部感染引起的ALI

气管内给予脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)广泛用于严重肺损伤临床相关模型[18]，如LPS诱导的小鼠模型能增加氧化应激，刺激动物的肺泡巨噬细胞和上皮细胞释放促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6，这与ALI的病理反应相似，因此可作为ALI的模型[19]。气管内给药的LPS诱导ALI模型中，地塞米松[20]预处理可防止其形成肺水肿，并通过减少NF-κB易位和降低细胞因子和趋化因子含量来减轻肺部炎症，减少中性粒细胞数量，并减少肺中的促炎细胞因子和氧化标志物[21]；甲基强的松龙可增强肺力学，减少纤维弹性生成，防止基质金属蛋白酶的增加，表明GC可预防潜在的肺纤维化改变[6]。

2.2 吸入性肺损伤

2.2.1 胃内容物吸入性ALI

误吸是指口咽部或胃内容物误入喉部和下呼吸道致肺部不同程度的损伤，且易合并吸入性肺炎，严重者可进展为ARDS[22]。吸入胃液中不仅有胃液还有消化酶，他们可能对气道上皮造成损害，产生炎症反应，从而减少肺部细菌清除，促进ALI的发展[23]。因此常用吸入一定浓度的盐酸构建胃内容物吸入性ALI模型。临床上常见于吞咽功能障碍、脑卒中及老年病等相关疾病，由于患者一般合并肺部感染，且没有随机对照试验显示GC在吸入性肺炎的常规治疗中起作用，一般不推荐使用[22]。

2.2.2 烟雾吸入性ALI

烟雾吸入性ALI(smoke inhalation-induced acute lung injury，SI-ALI)是指气道吸入高温有害物质引起的气道及肺部损伤，涉及炎症反应、凝血抗凝失衡等病理机制，因此，抑制炎症介质的释放及放大是救治SI-ALI的重要途径。有研究表明，SI-ALI模型大鼠病死率高，肺损伤严重且伴有促炎、促凝和促纤维化改变，而中等剂量的甲基强的松龙可显著降低SI-ALI大鼠促炎介质的产生、中性粒细胞在肺部的浸润，降低了炎症和凝血障碍以及急性期病死率[24]。此外GC可显著改善烟雾吸入后造成的局部及全身凝血功能紊乱，并且减轻烟雾吸入性大鼠ALI后肺纤维化，而烟雾吸入后导致大鼠肺部胶原沉积是一个逐渐加重的过程，GC可以有效抑制胶原的沉积[25]。尽管应用GC仍有争议，但由于其抗炎和抗肺纤维化效果显著，所以常联合其他药物共同治疗[26]。

2.2.3 电子烟相关肺损伤模型

电子烟通常被视为传统吸烟替代品。然而，电子烟雾化的蒸气中还含有许多其他添加剂和调味剂，这些会导致电子烟相关肺损伤(electronic cigarette or vaping product use-associated lung injury，EVALI)。其临床特征包括呼吸困难、咳嗽和低氧血症等呼吸系统症状以及计算机断层扫描胸部影像显示的双侧肺部浸润[27]。其病理变化类似于吸入富含脂质的化合物(如蓖麻油或凡士林)后发生的情况；其肺泡灌洗液分类细胞计数结果以巨噬细胞为主，泡沫样巨噬细胞多见，淋巴细胞及嗜酸性细胞可见[28]。临床研究中使用GC治疗EVALI者居多，应用后患者可快速改善呼吸困难症状[29]，但关于动物模型的治疗研究较少，大多用来探讨其病理改变。而EVALI对动物模型的肺部、心血管系统及神经系统都有严重损害[30]。

2.3 化学因素致ALI

2.3.1 百草枯中毒致ALI

急性百草枯中毒是目前常见的农药中毒之一，其早期可表现为ALI，导致ARDS，继而引起全身多器官功能不全综合征，甚至导致患者死亡。肺脏已被广泛认为是百草枯中毒的主要靶器官，急性百草枯中毒肺损伤造成的ARDS也是导致患者致死的主要因素，早期肺损伤所产生的弥漫性肺泡炎是百草枯中毒ALI发生发展的关键环节[31]。甲泼尼龙可以减轻中毒大鼠的肺水肿、炎症反应，并能够改善氧合[32]。最近的一项Meta分析显示，临床中与单独使用GC治疗相比，加用环磷酰胺联合标准治疗可能会降低住院死亡风险，由于搜集试验异质性高，所以可信度不高[33]。

2.3.2 光气诱导的ALI

光气主要作用于肺部，引起长期呼吸抑制、难治性肺水肿等ALI，严重时可引起ARDS甚至死亡，但其机制十分复杂，包括酸烧伤、氧化应激、炎症作用等，肺水肿是其重要的病理生理变化[34]。研究表明，光气吸入致肺损伤后引起肺泡毛细血管损伤，病理变化为肺泡毛细栓形成，肺泡上皮损伤，进而通透性增高，最终形成肺水肿、肺透明膜以及肺不张，产生炎性渗出、肺水肿[35]。许多指南建议将GC作为不可或缺的抗炎治疗，大剂量地塞米松对大鼠光气吸人性肺损伤产生保护作用，从而达到肺保护作用[6]。临床中常早期足量应用GC进行抗炎、抗渗出等，已成为临床防治化学性肺水肿的一线药物[36]。

2.4 呼吸机诱发的肺损伤

呼吸机诱导的肺损伤(ventilator-induced lung injury，VILI)是一种严重的肺组织急性损伤，可在患者机械通气期间由不适当的正压通气、过大容量或压力导致肺泡损伤及炎症反应[37]。体外模型对于 VILI 研究非常重要，但用在动物的性别、品系以及产生 VILI 的通气设置和持续时间差异很大，导致结果解释和比较的不确定性[38]。布地奈德的应用增强了呼吸机引起的肺损伤的 PaO2/FiO2，围术期通常采用保护性肺通气策略缓解VILI[39]。

2.5 高氧肺损伤氧疗

过量的氧气在自身存在严重的肺基础疾病的患者中会导致活性氧增加，从而导致氧化应激，并最终诱发高氧性ALI(hyperoxia-induced lung injury，HALI)。支气管肺发育不良为早产儿中常见的并发症，其发病机制包括氧毒性所致的肺损伤[40]。有研究[41]表明，高氧处理诱导新生小鼠静息通气量、气道阻力、肺容积、最大吸气流量降低，而GC可缓解高氧对小鼠肺功能的影响。GC可缓解肺组织损伤并下调模型小鼠肺脏组织中炎症因子含量，同时抑制酪氨酸激酶2/信号传导及转录激活因子5通路活性及下调NF-κB 信号通路，对高氧诱导的肺组织损伤具有较好的治疗作用[42]。

2.6 肺挫伤致ALI

胸部创伤引起的肺挫伤与胸部创伤相关，包括胸外伤、肺挫伤、肺撕裂伤，虽然这些可能表现出相似的临床症状，如造成ALI，但肺挫伤却表现为不同的病理[43]。目前已有的肺挫伤模型较少，大多以大型动物及前期准备复杂为特点[44]，动物实验中如何治疗的研究较少。早期应用GC可使毛细血管通透性下降，减少肺泡渗出及肺水肿，但多以对症治疗为主[45]。

3 间接因素

3.1 全身感染

3.1.1 脓毒症引发的ALI

脓毒症患者极易发生ALI，在脓毒症患者中ALI的发病率和病死率分别高达40.2%和30%～85%[46]。制备脓毒症的ALI动物模型方法包括直接法与间接法，即LPS诱导感染法和盲肠结扎穿孔法[47]。脓毒症引发的ALI大鼠中，肺纤维化与炎症同时发生，而地塞米松可通过上调GR水平和促进GR蛋白的核转位来减轻炎症和纤维化参数并提高肺中的GR表达[48]。临床上应用GC也改善早期脓毒症ALI患者的氧合指数及临床症状，但并不能改善患者的预后，其不良反应主要是血糖升高，但高血糖并不对预后产生影响[49]。由于其使用备受争议，研究侧重于探索GC与其他治疗ALI药物联合应用。如氟呋喹酮和地塞米松协同作用[50]以及沙奎那韦改善GC的不敏感性[51]，减少GC不良反应也减少GC用量。其中氢化可的松是早期治疗脓毒症最常用的GC药物，通常在7～14 d最有效；对于超过14 d后的脓毒症效果不明显[4]。

3.1.2 急性胰腺炎引发的ALI

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的临床特点为腺泡细胞破坏和胰腺急性炎症，严重时发展为重症AP(severe acute pancreatitis，SAP)。ALI/ARDS是SAP最危险的并发症之一[52]。在SAP动物模型中，诱导大鼠SAP致ALI的常用方法为逆行胰胆管注入4%牛磺胆酸钠溶液[53]。发病早期由于胰腺自身消化酶的异常激活、胰液对胰腺及其周围组织的自身消化，释放出大量炎症细胞因子，引起全身瀑布式炎症反应，尤其是肺组织损伤和急性肺水肿[54]。研究[55]表明，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠干预后，实验组大鼠能有效减少以肺水肿为主要表现的ALI。然而，由于使用GC后的并发症风险，如感染和神经肌肉疾病增加，相关临床研究较少，所以临床治疗中仍然不推荐常规使用[56]。

3.2 缺血再灌注相关ALI

肺缺血再灌注损伤(lung ischemia reperfusion injury，LIRI)常见于肺移植、体外循环及外科手术等，其本质是再灌注的血流中的炎症细胞、炎性因子和氧自由基使缺血期的可逆性肺损伤进一步转化为不可逆肺损伤的过程。研究认为，LIRI 的主要分子机制是机体的活性氧自由基和活性氮自由基等高活性分子过度产生，使机体的氧化和抗氧化作用失衡，导致机体组织损伤[57]。研究地塞米松能否缓解LIRI致ALI结果显示，GC的抗炎作用在LIRI有一定作用，但LIRI-ALI需要寻找对氧化应激有更多预防作用的方式[58]。研究表明，缺血预处理可减轻肺损伤的程度，因为远处组织中短暂的非致死性缺血和再灌注可保护关键靶器官免受之后长期致死性缺血再灌注干扰[59]。治疗常用减轻ALI与氧化应激损伤的LIRI 保护性药物，如临床上用于麻醉过程的依托咪酯[60]及七氟烷[61]等。

3.3 缺氧诱导的ALI

缺氧可以诱导机体发生氧化应激反应也可引起炎症反应，2种反应均在缺氧性肺损伤发生过程中较早出现，且为很关键的环节。缺氧诱导的氧化应激反应与缺氧诱导的ALI密切相关。氧化应激其关键物质活性氧自由基可以诱发更多氧化还原反应，进而造成机体的损伤，而炎症因子的升高则可以加速缺氧性病症的发生。在炎症反应中，环氧化酶-2和前炎症因子 TNF-α、IL-6及IL-1等是导致缺氧性肺动脉高压、缺氧性肺水肿的最重要细胞炎症因子。目前一些机制[62]和治疗药物[63-64]正在研究中。

3.4 输血相关ALI

输血相关的ALI(transfusion-related acute lung injury，TRALI)是使用血液制品相关的死亡的主要原因，在与围手术期相关的各种生理和病理生理变化中，在手术期间可能难以识别，需要麻醉医生考虑围手术期的输血相关ALI，识别有风险的患者和输血相关ALI的早期体征，并制定其预防和治疗策略，如支持性治疗机械通气、应用利尿剂、限制入量和肺保护性通气策略[65]。潜在治疗方法包括基于免疫策略阻断供体抗体，其中最有意义的治疗是对受血者进行IL-10治疗、下调C反应蛋白水平或阻断IL-8受体等；并且探索针对输血接受者或针对血液制品的其他策略也可能是有利的[66]。IL-10可以治疗和预防输血相关的ALI小鼠模型[67]。也有研究将地塞米松应用于TRALI患者，这依赖于医生的经验，并没有成为广泛的治疗方式[68]。

3.5 热射病相关ALI

热射病(heat stroke，HS)是由于全身炎症反应相关的体温过高(>40 ℃)导致的多器官功能障碍，尤其是暴露于高温后神经系统异常。肺作为气体交换和散热器官的重要场所，往往首先受伤。HS引起的肺损伤损害肺的通气功能，也会造成其他组织器官损害[69]。热射病大鼠模型的肺在热射病刚开始时可表现为炎性细胞浸润和间质性毛细血管扩张充血，随着病程的发展损伤加重，肺泡结构逐渐模糊、间质内血管充血、肺泡腔出血伴肺泡上皮细胞脱落[70]。地塞米松不仅可减轻热射病期间的凝血障碍、全身炎症和肺损伤，还能通过静脉给药改善中暑诱发期的循环功能障碍、系统性炎症等情况，动物研究表明，类固醇可改善热应激或极端高热发作后的病死率和/或器官功能障碍[71]。

4 小结

归纳文献可知，肺部感染引起的ALI、化学因素导致的ALI、全身感染、缺血-再灌注相关ALI 以及输血相关原因导致ALI在动物实验中GC治疗可以降低ALI的病死率，但在临床研究中却并没有太多的使用。在临床中，GC因其快速而强大(但非特异性)的抗炎作用而被广泛用于治疗ALI，但其使用仍存在争议。一般认为短期给药可能有效减轻肺水肿对肺内皮的损伤，促进GC的吸收。但考虑到使用范围，应考虑长期应用的不良反应，随着用药时间和剂量增加，并发症逐渐显现出来。目前应用GC仍没有一个统一的用药标准，其剂量、用药时机、用药范围仍不明确，ALI是否能找到更精确的亚型也是接下来的研究方向。一些随机对照试验研究出现矛盾结论，为此研究人员将目光转移到与GC联合用药，或制备新型GC生物制剂，如单克隆抗体[12]，不仅可以利用其改善肺功能、减轻炎症和提高ALI存活率的潜力及优化治疗方案，也能避免不良反应。所以迫切需要更多对ALI/ARDS患者进行更多优质临床试验及动物实验，以提供有关优化 GS 治疗方案的更多信息。