苓桂术甘汤的临床应用：1项系统性评价与Meta分析

张晟安，刘志栋，戴 亮, 2，李 玲，党延启，周文君，王振中，季 光*

苓桂术甘汤的临床应用：1项系统性评价与Meta分析

张晟安1，刘志栋1，戴 亮1, 2，李 玲3，党延启1，周文君1，王振中4，季 光1*

1. 上海中医药大学附属龙华医院脾胃病研究所，上海 200032 2. 北京大学深圳医院临床研究院，广东 深圳 518036 3. 上海中医药大学中药学院，上海 201203 4. 江苏康缘现代中药研究院，江苏 连云港 222000

对经典名方苓桂术甘汤的临床应用证据进行系统性评价与Meta分析。在知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（Sinomed）、PubMed、Web of Science与Ovid共7个平台检索自各数据库建库至2023年4月5日的苓桂术甘汤相关临床随机对照研究，对各病种研究中报告的结局指标进行Meta分析，Egger检验评估发表偏倚，应用剪补法后进行敏感性分析。纳入47项研究，各病种病例共3933例。病种主要包括慢性心力衰竭、心律失常、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、血脂异常、肾脏病以及椎基底动脉供血不足。Meta分析显示，苓桂术甘汤具有改善慢性心力衰竭左室射血分数（MD＝3.63, 95% CI [1.72, 5.54],＝0.000 2）、脑利钠肽（MD＝−104.35, 95% CI [−145.02, −63.67],＜0.000 1）、氨基末端脑利钠肽前体（MD＝−140.60, 95% CI [−213.40, −67.79],＝0.000 2）水平；降低24 h内房性早搏数量（MD＝−288.36, 95% CI [−323.21, −253.52],＜0.000 1）与室性早搏数量（MD＝−262.53, 95% CI [−301.23, −223.82],＜0.000 1）；改善肝脏脂肪变性受控衰减参数（SMD＝−0.71, 95% CI [−1.01, −0.42],＜0.000 1）、肝脾CT比值（SMD＝0.93, 95% CI [0.62, 1.24],＜0.000 1）；控制2型糖尿病空腹血糖（MD＝−1.05, 95% CI [−1.96, −0.14],＝0.023 1）、餐后2 h血糖（MD＝−1.39, 95% CI [−1.98, −0.81],＜0.000 1）、糖化血红蛋白（MD＝−0.86, 95% CI [−1.35, −0.38],＝0.000 5）水平；改善冠心病三酰甘油（MD＝−0.82, 95% CI [−1.16, −0.47],＜0.000 1）、总胆固醇（MD＝−1.79, 95% CI [−2.61, −0.97],＜0.000 1）、低密度脂蛋白胆固醇（MD＝−0.75, 95% CI [−0.91, −0.59],＜0.000 1）、高密度脂蛋白胆固醇（MD＝0.08, 95% CI [0.05, 0.11],＜0.000 1）水平；降低血尿素氮（MD＝−6.32, 95% CI [−8.14, −4.50] ,＜0.000 1）、血清肌酐（MD＝−45.21, 95% CI [−70.70, −19.32],＝0.000 5）水平以及提高基底动脉平均血流速度（MD＝5.00, 95% CI [4.21, 5.79],＜0.000 1）的作用。目前苓桂术甘汤临床应用证据涵盖慢性心力衰竭、心律失常、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、血脂异常、肾脏病以及椎基底动脉供血不足等疾病，对各病种相关结局指标均有所改善，临床应用多样；但相关研究的质量普遍有提高空间，仍需更高水平的循证医学证据。

苓桂术甘汤；经典名方；系统性综述；Meta分析；循证医学

苓桂术甘汤源自《金匮要略》，纳入国家中医药管理局发布的《古代经典名方目录（第一批）》，是重要的经典名方，历代医家广泛将其用于治疗痰饮阻滞中焦相关的病证。本课题组前期将苓桂术甘汤开发为现代制剂苓桂术甘颗粒，是国内首个按《古代经典名方目录》管理的中药复方制剂（中药3.1类新药）[1]。由于中医病证之“证”与临床病种之“病”存在差异，并不完全重合，对经典名方的现代临床定位以及循证应用带来了一定的困难。本研究拟纳入临床随机对照研究，对目前苓桂术甘汤的临床应用进行系统性评价与Meta分析，明确其临床优势病种。

1 方法

1.1 纳入标准

参考PRISMA检查清单[2]，按照PICOS原则制定纳排标准。

1.1.1 研究对象 主要参考现有指南、专家共识推荐[3-6]以及《金匮要略》对苓桂术甘汤应用的描述，纳入慢性心力衰竭、心律失常、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、血脂异常（包含冠心病血脂管理）、肾脏病（主要包含肾功能不全以及慢性肾小球肾炎）以及椎基底动脉供血不足患者，分别进行Meta分析。

1.1.2 干预措施 对照组为各病种常规治疗方案。试验组应用苓桂术甘汤治疗，包括在苓桂术甘汤基础上进行化裁加减的情况，对剂量和疗程不作限制，可联合对照组常规治疗方案。

1.1.3 结局指标（1）慢性心力衰竭：左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、氨基末端脑利钠肽前体（-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）；（2）心律失常：24 h内房性早搏数量、24 h内室性早搏数量；（3）非酒精性脂肪性肝病：受控衰减参数（controlled attenuation parameter，CAP）、肝脾CT比值；（4）2型糖尿病：空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 hPBG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、体质量指数（body mass index，BMI）；（5）血脂异常：三酰甘油（triglycerides，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）；（6）肾脏病：血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）；（7）椎基底动脉供血不足：基底动脉平均血流速度（mean velocity，m）；（8）药物安全性评价结果。

1.1.4 研究类型 纳入随机对照试验。

1.2 排除标准

在苓桂术甘汤（含加味）以外，试验组与对照组的其他治疗方案不一致的研究；未报告基线资料的研究；只报道临床有效率和（或）中医证候积分变化的研究；以其他中医药疗法为对照组的研究。由于现有7篇Meta分析[7-13]报道了苓桂术甘汤化裁加减对慢性心力衰竭的干预作用；苓桂术甘汤联合生脉饮干预心律失常是常见治疗策略[14]；1篇Meta分析[15]及1篇随机、双盲、安慰剂对照临床研究[16]报道了苓桂术甘汤对非酒精性脂肪性肝病胰岛素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）水平的改善作用，为进一步提高证据水平，Meta分析中排除苓桂术甘汤化裁加减治疗慢性心力衰竭以及心律失常的研究；结局指标不包含影像学终点的治疗非酒精性脂肪性肝病的研究。病例报告、治疗经验、基础医学研究以及药学研究等不在分析范畴。

1.3 检索策略与数据提取

在知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统（Sinomed）、PubMed、Web of Science与Ovid（Journals@Ovid database）共7个平台进行检索。检索时限设定为自各数据库建库至2023年4月5日，检索词包括“苓桂术甘汤”及中英文同义、近义词（表1），对文献的语言没有限制。由2名研究者完成文献检索、筛选与数据提取，结果不一致时引入第3人讨论并形成共识。提取的数据主要包括研究题目、第一作者、发表年份、涉及病种、中医辨证（如果有）、样本量、对照组与试验组干预措施、疗程以及纳入的结局指标，对于缺失信息不作假设。

表1 中英文文献检索策略

Table 1 Search strategy of Chinese and English literatures

序号检索式 12苓桂术甘汤OR苓桂术甘OR苓桂术甘汤加味OR苓桂术甘汤加减 lingguizhugan OR linggui zhugan OR ling gui zhu gan OR linggui-zhugan OR ling-gui-zhu-gan OR lingguishugan OR linggui shugan OR ling gui shu gan OR linggui-shugan OR ling-gui-shu-gan

1.4 文献质量评价与统计学分析

本研究采用RoB 2工具[17]对随机对照试验的偏倚风险进行评价[18]，共涉及5个领域（domain，D），即随机化过程（D1）、干预措施（D2）、结局数据缺失（D3）、结局测量（D4）以及选择性报告（D5）产生的偏倚，2名研究者独立对每个领域的偏倚风险进行评价，分为低风险、有一定风险以及高风险3个等级，评价结果不一致时引入第3人讨论并形成共识。应用Egger检验判断漏斗图不对称性以评估发表偏倚。当纳入文献少于10篇时，Egger检验效能较低[19]，因此采用剪补法补充可能缺失的研究[20]，应用leave-one-out法进一步进行敏感性分析。

本研究应用倒方差法计算均数差（mean difference，MD）或Hedges’g法计算标准化均数差（standardized mean difference，SMD），安全性评价部分计算不良反应的发生率比值（incidence rate ratio, IRR）；应用森林图对合并结果进行可视化。亚组分析与Meta回归均为事后分析。异质性较大时（2≥50%），采用随机效应模型；当2＜50%时，由于随机效应模型在绝大多数情况下给出更为保守的合并值和更为宽泛的置信区间，同时展示固定效应模型与随机效应模型的结果[19]。对于未报告基线至结局的标准差差值的研究，引入相关系数进行计算[21]。统计学分析与质量评价分别通过Meta[20]与Robvis[22]在R 4.2（http://www.r-project.org）中完成。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入研究的基本特征

本研究共检索到4424篇文献，在去除重复文献后共有1501篇文献。排除药学研究、细胞与动物研究、研究注册与Meta分析、病例报道与综述等后，共纳入47项临床研究[23-69]（图1），并提取每项研究的基本信息（表2）。其中陈雨露等[45]的报道为糖尿病肾病，因此在“2型糖尿病”与“肾脏病”部分进行了重复统计。

2.2 文献质量评价、发表偏倚与敏感性分析

2项研究依据就诊顺序进行分组，属于伪随机，3项研究未见描述随机化过程，D1评估为高风险；其余42项研究组间基线均衡，但未见描述分配序列的隐藏情况，D1评估为有一定风险。所有研究均未涉及盲法，干预者与受试者均很有可能知道干预措施，其中8项研究根据患者证候对中医处方进行了个体化的化裁加减，涉及计划外的干预措施，D2评估为高风险；20项研究在苓桂术甘汤的基础上进行了统一的化裁加减，D2评估为有一定风险；19项研究中医处方为苓桂术甘汤原方，D2评估为低风险。21项研究有“选取患者”表述，可能存在选择性纳入受试者的情况，结局数据缺失风险高，D3评估为高风险；14项研究未见知情同意信息，D3评估为有一定风险；12项研究D3评估为低风险。所有的研究均未提及对结局测量者设盲，根据结局指标是否可能包含主观判断以及试验举行单位，10项研究D4评估为高风险；25项研究D4评估为有一定风险；12项研究D4评估为低风险。4项研究可能从多个结局中进行了选择性报道，D5评估为高风险；1项研究无法判断结果分析与预先确定的计划是否一致，D5评估为有一定风险；42项研究D5评估为低风险（图2）。

图1 文献筛选流程

表2 纳入Meta分析的临床研究的基本特征

Table 2 Basic characteristics of studies included in Meta-analysis

纳入文献年份病种辨证n/例 (试验/对照)对照组干预试验组干预疗程纳入的结局指标 周岚等[23]2021慢性心力衰竭NA33/33螺内酯LGZGD＋螺内酯4周LVEF、NT-proBNP、AE 冷赢[24]2019慢性心力衰竭阳虚水泛20/20常规治疗LGZGD＋常规治疗4周LVEF、NT-proBNP、AE 陈少旭[25]2018慢性心力衰竭阳虚水泛31/30常规治疗LGZGD＋常规治疗4周LVEF、NT-proBNP、AE 曾传林等[26]2018慢性心力衰竭NA35/35常规治疗LGZGD＋常规治疗2周NT-proBNP 李国强等[27]2015慢性心力衰竭中央不足、痰饮内停30/30常规治疗LGZGD＋常规治疗3周LVEF、BNP 张雨田[28]2013慢性心力衰竭阳虚水泛、心肾阳虚60/60常规治疗LGZGD＋常规治疗2周LVEF、BNP 李小球等[29]2005慢性心力衰竭NA90/30常规治疗LGZGD＋常规治疗12周LVEF、AE 张大岩[30]2020心律失常NA39/39美托洛尔LGZGD＋美托洛尔4周24 h内房性、室性早搏数量 任玉玉[31]2020心律失常NA39/38美托洛尔LGZGD＋美托洛尔4周24 h内房性、室性早搏数量、AE 张蓉[32]2019心律失常NA45/45美托洛尔LGZGD＋美托洛尔NA24 h内房性、室性早搏数量、AE 张晓萍[33]2018心律失常NA40/40美托洛尔LGZGD＋美托洛尔4周24 h内房性、室性早搏数量 李国刚[34]2017心律失常NA43/43美托洛尔LGZGD＋美托洛尔4周24 h内房性、室性早搏数量 郑和豪等[35]2013心律失常NA64/64美托洛尔LGZGD＋美托洛尔4周24 h内房性、室性早搏数量 黄干初[36]2012心律失常NA43/43美托洛尔LGZGD＋美托洛尔4周24 h内房性、室性早搏数量 喻晓等[37]2019NAFLD痰湿内阻48/48培菲康LGZGD＋培菲康12周CAP 邱腾宇等[38]2019NAFLD痰湿脾虚46/46水飞蓟宾LGZGD加味＋结肠水疗8周CAP

续表1

纳入文献年份病种辨证n/例 (试验/对照)对照组干预试验组干预疗程纳入的结局指标 宋清武等[39]2014NAFLD脾阳不足45/45易善复LGZGD加味12周肝脾CT比值 宋清武等[40]2013NAFLD痰湿蕴结48/42易善复LGZGD加味12周肝脾CT比值 李瑜[41]2023T2DM脾虚湿盛49/49二甲双胍LGZGD加减＋二甲双胍12周FBG、2 hPBG、HbA1c、BMI 罗力等[42]2021T2DM痰湿内盛35/35二甲双胍LGZGD加减＋二甲双胍6周FBG、2 hPBG、HbA1c、BMI 梁艳彬[43]2020T2DM痰湿壅盛26/26格列齐特/二甲双胍LGZGD加减＋二甲双胍/格列齐特12周FBG、2 hPBG、HbA1c、AE 梁厚策等[44]2016T2DM痰湿壅盛38/38二甲双胍LGZGD加减＋二甲双胍12周FBG、2 hPBG、HbA1c、BMI、AE 陈雨露等[45]2022T2DM＋DN脾肾阳虚45/44达格列净LGZGD加减＋达格列净8周FBG、2 hPBG、HbA1c、BUN、Scr、AE 吴小珠[46]2020冠心病NA64/64单硝酸异山梨酯LGZGD加减＋单硝酸异山梨酯4周TG、TC、LDL-C、HDL-C 赵立龙[47]2020冠心病NA36/36舒瑞伐他汀LGZGD＋舒瑞伐他汀1周TG、TC、LDL-C、HDL-C 杜来义等[48]2019冠心病痰阻心脉62/63单硝酸异山梨酯LGZGD＋单硝酸异山梨酯4周TG、TC、HDL-C 周楠楠等[49]2019冠心病NA52/51单硝酸异山梨酯LGZGD＋单硝酸异山梨酯4周TG、TC、LDL-C、HDL-C 蔡祖斌[50]2018冠心病NA60/60单硝酸异山梨酯LGZGD＋单硝酸异山梨酯4周TG、TC、LDL-C、HDL-C 李晓曼等[51]2018冠心病NA44/44阿托伐他汀LGZGD＋阿托伐他汀12周TG、TC、LDL-C、HDL-C、AE 苏菊鸿[52]2018冠心病NA41/41单硝酸异山梨酯LGZGD＋单硝酸异山梨酯4周TG、TC、LDL-C、HDL-C 吴亦文等[53]2015冠心病NA58/58单硝酸异山梨酯LGZGD＋单硝酸异山梨酯4周TG、TC、LDL-C、HDL-C 叶锦浩等[54]2019代谢综合征痰瘀互阻20/20常规治疗LGZGD加减＋常规治疗12周TG、TC、LDL-C、HDL-C 欧阳华等[55]2017代谢综合征NA29/28常规治疗LGZGD加减＋常规治疗4周TG、HDL 韩景波等[56]2016高血脂症痰浊中阻40/40阿托伐他汀LGZGD加减＋阿托伐他汀8周TG、TC、LDL-C、HDL-C 李建汉等[57]2022心肾综合征NA15/15透析LGZGD加减＋透析1周BUN、Scr、AE 姚岚等[58]2021心肾综合征心肾阳虚30/30常规治疗LGZGD加减＋常规治疗4周BUN、Scr 安志红[59]2017心肾综合征NA50/50常规治疗LGZGD加减＋常规治疗4周BUN、Scr、AE 朱海云等[60]2015心肾综合征心肾阳虚15/15常规治疗LGZGD加减＋常规治疗4周BUN、Scr 孙璐[61]2021慢性肾小球肾炎NA38/38贝纳普利LGZGD加减＋贝纳普利4周BUN、Scr、AE 建晓珂等[62]2020慢性肾小球肾炎脾肾阳虚51/47贝纳普利LGZGD加减＋贝纳普利4周BUN、Scr 袁超[63]2017肾病综合征NA35/35泼尼松/雷公藤多苷LGZGD加减＋泼尼松/雷公藤多苷12周BUN、Scr 柳素珍[64]2013肾功能不全NA14/18贝纳普利LGZGD＋贝纳普利24周BUN、Scr 向远湘等[65]2006肾功能不全NA21/24贝纳普利LGZGD加减＋贝纳普利24周BUN、Scr 孙艳超[66]2020椎基底动脉供血不足NA73/73倍他司汀LGZGD加减＋倍他司汀8周基底动脉Vm 曾学文等[67]2019椎基底动脉供血不足NA43/43氟桂利嗪LGZGD加减＋氟桂利嗪4周基底动脉Vm 孟祥峰[68]2017椎基底动脉供血不足气血亏虚64/64氟桂利嗪LGZGD加减＋氟桂利嗪4周基底动脉Vm、AE 陈顺中[69]2009椎基底动脉供血不足中阳不足、浊阴上犯56/50倍他司汀LGZGD加减4周基底动脉Vm

NA-无 LGZGD-苓桂术甘汤 2 hPBG-餐后2 h血糖 BMI-体质量指数 BNP-脑利钠肽 BUN-血尿素氮 CAP-受控衰减参数 FBG-空腹血糖 HbA1c-糖化血红蛋白 HDL-C-高密度脂蛋白胆固醇 LDL-C-低密度脂蛋白胆固醇 LVEF-左室射血分数 NT-proBNP-氨基末端脑利钠肽前体 Scr-血清肌酐 TC-总胆固醇 TG-三酰甘油m-平均血流速度 AE-不良反应

NA- not available LGZGD-Linggui Zhugan Decoction 2 hPBG-2 h postprandial blood glucose BMI-body mass index BNP-brain natriuretic peptide BUN-blood urea nitrogen CAP-controlled attenuation parameter FBG-fasting blood glucose HbA1c-glycated hemoglobin A1c HDL-C-high density lipoprotein cholesterol LDL-C-low density lipoprotein cholesterol LVEF-left ventricular ejection fraction NT-proBNP--terminal pro brain natriuretic peptide Scr-serum creatinine TC-total cholesterol TG-triglyceridesm-mean velocity AE-adverse effect

图2 纳入研究的偏倚风险评估 (A) 和偏倚风险信号灯图 (B)

漏斗图与Egger检验结果（图3）表明，苓桂术甘汤对HDL-C（＝0.007 7）与Scr（＝0.022 2）干预作用的漏斗图不对称，有较大发表偏倚风险（图3-M、O）；对BNP的干预作用只有2篇文献报道，无法进行Egger检验（图3-B）。采用剪补法补充可能缺失的研究，分别对苓桂术甘汤对24 h内房性、室性早搏数量及HDL-C、Scr的干预作用补充1、2、5、2篇可能缺失的研究（Fig. 3-D、E、M、O）。敏感性分析中，每次剔除1项研究，重新进行Meta分析，结果表明每项研究均不会单独影响最终结论，研究结果较稳健（图4）。

2.3 循环系统疾病

2.3.1 慢性心力衰竭 纳入7项研究[23-29]进行Meta分析，病例共537例。结果表明未化裁加减的苓桂术甘汤联合常规治疗能够更大程度提高LVEF（MD＝3.63, 95% CI [1.72, 5.54],＝0.000 2）（图5），降低BNP（MD＝−104.35, 95% CI [−145.02, −63.67],＜0.000 1）（图6）与NT-proBNP（MD＝−140.60, 95% CI [−213.40, −67.79],＝0.000 2）（图7）水平。其中苓桂术甘汤对LVEF以及NT-proBNP的改善在各研究间存在较大异质性，2分别为77%与71%。敏感性分析中，排除周岚等[23]的研究后，异质性得到有效控制，2分别降低到14%与48%（图3-A、C）。

2.3.2 心律失常 纳入7项研究[30-36]进行Meta分析，病例共625例，补充了苓桂术甘汤对24 h内房性早搏（图8）与24 h内室性早搏（图9）的干预作用。结果表明，苓桂术甘汤联合美托洛尔相比美托洛尔单用，可显著降低24 h内房性早搏（MD＝−288.36, 95% CI [−323.21, −253.52],＜0.000 1）与24 h内室性早搏（MD＝−262.53, 95% CI [−301.23, −223.82],＜0.000 1）的数量。

2.4 消化系统与代谢疾病

2.4.1 非酒精性脂肪性肝病 纳入以CAP及肝脾CT比值为终点的临床研究，各2篇[37-40]，病例共368例，在苓桂术甘汤的基础上部分加用了荷梗、泽泻、制首乌、半夏、陈皮[38-40]。结果表明，苓桂术甘汤（含加味）相比各项研究的对照组，能更大程度降低肝脏CAP（SMD＝−0.71, 95% CI [−1.01, −0.42],＜0.0001），提升肝脾CT比值（SMD＝0.93, 95% CI [0.62, 1.24],＜0.000 1）（图10）。

NA-无 实心圆-发表的文献 空心圆-剪补法预测缺失的研究

2.4.2 2型糖尿病 纳入5项研究[41-45]进行Meta分析，病例共385例，中医辨证均与脾虚或痰湿有关。对于中医辨证属脾虚/痰湿的2型糖尿病患者，苓桂术甘汤（含加味）联合二甲双胍/格列齐特，可以显著降低FBG（MD＝−1.05, 95% CI [−1.96, −0.14],＝0.023 1）（图11），2 hPBG（MD＝−1.39, 95% CI [−1.98, −0.81],＜0.000 1）（图12）以及HbA1c（MD＝−0.86, 95% CI [−1.35, −0.38],＝0.000 5）（图13）水平。此外还可以降低患者的BMI（MD＝−0.93, 95% CI [−1.18, −0.67],＜0.000 1）（图14），各项研究间的异质性较大。根据是否合并糖尿病肾病进行亚组分析，结果表明未合并糖尿病肾病的各项研究间的异质性较小，2分别为0、15%、17%，提示合并糖尿病肾病与否可能是异质性的来源。

2.4.3 血脂异常 纳入11项研究，其中8项研究[46-53]为冠心病患者，3项研究[54-56]为高脂血症与代谢综合征患者，病例1011例。结果表明，苓桂术甘汤（含加味）对于冠心病患者的血脂，包括TG（MD＝−0.82, 95% CI [−1.16, −0.47],＜0.000 1）、TC（MD＝−1.79, 95% CI [−2.61, −0.97],＜0.000 1）、LDL-C（MD＝−0.75, 95% CI [−0.91, −0.59],＜0.000 1）、HDL-C（MD＝0.08, 95% CI [0.05, 0.11],＜0.000 1）均有改善作用；对于血脂异常/代谢综合征患者的TG（MD＝−1.02, 95% CI [−1.88, −0.16],＝0.019 9）有改善作用，对于TC（MD＝−1.08, 95% CI [−2.25, 0.08],＝0.068 2）、LDL-C（MD＝−0.61, 95% CI [−1.74, 0.53],＝0.294 3）以及HDL-C（MD＝0.40, 95% CI [−0.11, 0.90],＝0.122 2）未有显著影响（图15～18）。冠心病病程可能是异质性的来源之一，在进行Meta回归后，苓桂术甘汤对LDL-C与HDL-C影响的2分别从79%、14%降低到46%、7%（图19）。

图4 LVEF (A)、BNP (B)、NT-proBNP (C)、24 h内房性早搏数量(D)、24 h内室性早搏数量 (E)、FBG (F)、2hPBG (G)、HbA1c (H)、BMI (I)、TG (J)、TC (K)、LDL-C (L)、HDL-C (M)、BUN (N)、Scr (O)、Vm (P) 的敏感性分析

图5 苓桂术甘汤对慢性心力衰竭LVEF的影响

图6 苓桂术甘汤对慢性心力衰竭BNP的影响

图7 苓桂术甘汤对慢性心力衰竭NT-proBNP的影响

图8 苓桂术甘汤对24 h内房性早搏数量的影响

图9 苓桂术甘汤对24 h内室性早搏数量的影响

图10 苓桂术甘汤对非酒精性脂肪性肝病CAP与肝脾CT比值的影响

图11 苓桂术甘汤对2型糖尿病FBG的影响

图12 苓桂术甘汤对2型糖尿病2 hPBG的影响

图13 苓桂术甘汤对2型糖尿病HbA1c的影响

图14 苓桂术甘汤对2型糖尿病BMI的影响

图15 苓桂术甘汤对TG的影响

图16 苓桂术甘汤对TC的影响

图17 苓桂术甘汤对LDL-C的影响

图18 苓桂术甘汤对HDL-C的影响

2.5 泌尿系统疾病（肾脏病）

纳入10项研究，病例630例。结果表明苓桂术甘汤（含加味）对于心肾综合征[57-60]、慢性肾小球肾炎[61-62]、慢性肾功能不全[64-65]以及肾病综合征[63]、糖尿病肾病[45]患者的肾功能均有一定的改善作用，能够降低血清BUN（MD＝−6.32, 95% CI, [−8.14, −4.50],＜0.0001）、Scr（MD＝−45.21, 95% CI [−70.70, −19.32],＝0.000 5）水平（图20、21）。除对心肾综合征患者Scr的改善结果有较大异质性外，其他各组间研究的异质性较小。

图19 基于冠心病病程的LDL-C (A) 和HDL-C(B) Meta回归

2.6 椎基底动脉供血不足

纳入4项研究[66-69]，病例466例。结果显示苓桂术甘汤加减联合倍他司汀或氟桂利嗪，相比单用倍他司汀或氟桂利嗪能更大程度地提升基底动脉的m（MD＝5.00, 95% CI [4.21, 5.79],＜0.000 1）（图22）。另有1篇研究[70]显示苓桂术甘汤联合针刺风池穴对基底动脉的m也有改善，由于干预组与对照组相比，除使用苓桂术甘汤外，还进行了针刺风池穴的针灸操作，故未纳入Meta分析。

图20 苓桂术甘汤对肾脏病BUN的改善

图21 苓桂术甘汤对肾脏病Scr的影响

图22 苓桂术甘汤对椎基底动脉供血不足的平均血流速度的影响

2.7 药物安全性评价

共有14项研究[23-25,29,31-32,43-45,51,57,59,61,68]纳入药物安全性评价分析，病例共1093例。所有研究中疗程最长为12周，涉及慢性心力衰竭、心律失常、2型糖尿病、糖尿病肾病、冠心病、心肾综合征、慢性肾小球肾炎与椎基底动脉供血不足。结果表明，与对照组相比，苓桂术甘汤联合常规治疗，不良反应总发生率更低（IRR＝0.45, 95% CI [0.26, 0.80],＝0.006 1），具有较好的安全性（图23）。

图23 苓桂术甘汤的安全性评价

另有2项研究[55,62]尽管评价了药物安全性，但由于未报道不良反应的总发生率，故未纳入Meta分析，其中1项研究采用药物毒副作用量表（treatment emergent symptom scale，TESS）对苓桂术甘汤治疗抗精神病药物所致的代谢综合征进行了安全性评价，结果表明苓桂术甘汤联合抗精神病药物，相比抗精神病药物单用，可以显著降低TESS评分[55]。另1项研究未报道苓桂术甘汤加减治疗慢性肾小球肾炎的不良反应总发生率，但报道了苓桂术甘汤加减联合贝纳普利治疗患者心悸、尿频、咳嗽、恶心和腹胀发生率明显少于单用贝纳普利[62]。

2.8 其他病种

2.8.1 肠易激综合征 现有研究主要报告了苓桂术甘汤（含加味）治疗肠易激综合征的有效率[71]。1项研究报道了腹泻型肠易激综合征脾虚证患者在接受苓桂术甘汤（含加味）治疗后肠道菌群的变化，表现为双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌、消化球菌菌落数上升，而酵母菌菌落数下降，菌群结构向健康对照的菌群结构改变[72]。

2.8.2 支气管炎 现有研究主要报告了苓桂术甘汤（含加味）治疗支气管炎的有效率以及对症治疗，其中1项研究显示苓桂术甘汤（含加味）联合西医治疗2周，相比单纯西医祛痰止咳与抗感染治疗能够更大程度降低支气管炎患者的白细胞计数、超敏C反应蛋白以及降钙素原水平[73]。

2.8.3 梅尼埃病与良性阵发性外周性眩晕 苓桂术甘汤对梅尼埃病（ménière’s disease）与良性阵发性外周性眩晕（benign paroxysmal peripheral vertigo，BPPV）也有改善作用。除报道治疗有效率外，也有研究报道苓桂术甘汤（含加味）对痰浊中阻型梅尼埃病眩晕评定量表（dizziness handicap inventory，DHI）以及听力具有改善作用[74]。2项临床研究显示，苓桂术甘汤（含加味）联合管石复位手法能够显著改善BPPV患者DHI评分[75-76]。有1项评价苓桂术甘汤干预外周性眩晕的Meta分析[77]已经进行注册并发布研究计划。

2.8.4 其他 此外，苓桂术甘汤（含加味）对肝硬化腹水的治疗也有数篇报道，可提升血清白蛋白水平与24 h尿量，降低Scr水平[78]，改善肝纤维化[79]、肝功能以及胆红素代谢的相关指标[80]；也可改善癌性[81]与结核性[82]胸腔积液；对术后[83]以及产后[84]的尿潴留也有一定的作用。

3 讨论

3.1 慢性心力衰竭

目前共有7篇Meta分析[7-13]报道了苓桂术甘汤（含加味）对慢性心力衰竭的干预作用。基于最近期发表的1项Meta分析，苓桂术甘汤（含加味）联合常规治疗，相比单独常规治疗能够更大程度降低BNP、NT-proBNP、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平以及左室舒张与收缩末期内径；提高LVEF、每搏输出量以及6 min步行试验距离，提高患者生活质量[8]。苓桂术甘汤（含加味）也可改善心力衰竭相关的胃动力下降，缓解心阳虚证慢性心力衰竭患者胃肠道症状，缩短胃排空时间[85]。

目前研究中应用的苓桂术甘汤往往在原方的基础上进行了化裁加减，然而在此类情形下难以单独评价苓桂术甘汤的疗效，如苓桂术甘汤与参附汤联用[14]治疗慢性心力衰竭时，附子等具有正性肌力作用的中药[86]也可发挥治疗作用。为在现有Meta分析基础上进一步提高证据质量，本研究排除化裁加减的苓桂术甘汤治疗慢性心力衰竭的研究，结果表明未化裁加减的苓桂术甘汤联合常规治疗也能提高LVEF，降低BNP、NT-proBNP。其中对LVEF以及NT-proBNP的改善作用在各项研究间具有较大异质性，由于在周岚等[23]的研究中，常规治疗措施为口服螺内酯进行利尿，其他的研究以利尿、扩血管、强心为常规治疗措施[24-29]，在排除周岚等[23]的研究后，各项研究间的异质性得到有效控制，提示异质性可能来源于常规治疗措施的差异。

3.2 心律失常

此前1项纳入了6篇临床研究的Meta分析显示，苓桂术甘汤联合美托洛尔相比单用美托洛尔，可显著降低24 h内交界性早搏的数量[87]。本研究补充报道了苓桂术甘汤联合美托洛尔可以显著降低24 h内房性、室性早搏的数量。不同研究间具有较大的异质性，但是在对各项研究中报道的患者平均年龄以及平均病程进行Meta回归后仍无法解释各项研究间的异质性。此外，中医辨证分型的差异也有可能是异质性的来源，由于纳入的研究中均未报告中医辨证分型信息，且欠缺其他临床基本资料，故无法进行进一步的亚组分析。

3.3 循环系统其他疾病

目前有1篇Meta分析报道苓桂术甘汤（含加味）可以显著降低原发性高血压患者的收缩压与舒张压水平[88]。也有研究报道苓桂术甘汤能降低高血压合并腔隙性脑梗塞患者的颈动脉内膜中层厚度[89]。苓桂术甘汤（含加味）对于心绞痛也有一定疗效，可改善血液流变学指标与血管内皮功能[90]，降低心绞痛次数与硝酸甘油服用量[52]，改善心电图表现[91]。部分早期文献也报道了苓桂术甘汤（含加味）对胸痹的治疗作用[92]，尽管未对心绞痛进行明确诊断，但结合文献报道的临床症状，可考虑其实际为心绞痛。

3.4 非酒精性脂肪性肝病

本课题组开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究表明，低剂量苓桂术甘颗粒能够改善BMI＞24 kg/m2的胖型非酒精性脂肪性肝病患者的HOMA-IR水平[16]。1项纳入了7篇研究的Meta分析也显示苓桂术甘汤（含加味）治疗相比各研究的对照组能够更大程度改善丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、TG、TC以及HOMA-IR水平[15]，但此项Meta分析未报道影像学改善情况。由于影像学改善相比血清生化指标的改善能更直接地反映肝脏脂肪变化情况，本研究对影像学改善情况进行了分析，显示苓桂术甘汤（含加味）联合常规治疗能够进一步改善CAP与肝脾CT比值，缓解肝脏脂肪变，然而研究数量相对较少，需要进一步的临床研究支持。

3.5 2型糖尿病

本研究要求除苓桂术甘汤（含加味）以外，试验组与对照组的其他治疗方案应当保持一致，不纳入只在苓桂术甘汤（含加味）干预组进行饮食限制[93]或联合针刺[94]的研究。由于各项研究间的异质性较大。本研究根据是否合并糖尿病肾病进行亚组分析，结果表明在2型糖尿病未合并糖尿病肾病的各项研究间的异质性较小，提示合并糖尿病肾病与否可能是异质性的来源，但是仅纳入了1项治疗糖尿病肾病的研究[45]，相关结论并不稳健，需要更多临床证据的支持。

3.6 血脂异常

由于冠心病与血脂异常密切相关，高胆固醇血症LDL-C的治疗率和达标率低是我国冠心病死亡率上升的主要原因[95]，因此苓桂术甘汤对冠心病血脂管理的作用整合在了血脂异常部分。本研究要求除苓桂术甘汤（含加味）以外，试验组与对照组的其他治疗方案应当保持一致，不纳入只在苓桂术甘汤（含加味）干预组进行饮食限制的研究[96]。对于未明确诊断冠心病，血脂异常以及代谢综合征的研究也未纳入。尽管在常规治疗的基础上加用苓桂术甘汤治疗能够进一步降低TG、TC、LDL-C，提高HDL-C水平，但是各项研究间的异质性很大。Meta回归结果显示，冠心病病程时长是异质性的来源之一，病程较短的冠心病患者更有可能从苓桂术甘汤联合治疗中获益，可以解释各项研究间LDL-C与HDL-C改善的异质性，但是病程与患者年龄差异均无法解释苓桂术甘汤对TG与TC改善的异质性。由于各项研究未能提供其他临床资料，故未能进行其他的亚组分析与Meta回归。此外，部分研究未能报道血脂四项（TG、TC、LDL-C、HDL-C）的完整结果，提示存在选择性报道及发表偏倚的风险。苓桂术甘汤对于抗精神病类药物导致的血脂异常[55]、肥胖[97]以及流涎[98]也有改善。

3.7 肾脏病

由于各项研究间的异质性较大，本研究依据肾脏病的具体类型进行亚组分析，包括心肾综合征、慢性肾小球肾炎、慢性肾功能不全、肾病综合征以及糖尿病肾病。其中1项干预心肾综合征的研究联合了血液透析治疗[57]，与其他研究均有不同，故不计入心肾综合征的亚组分析。结果表明各亚组内的异质性较小，提示肾脏病的具体类型可能是异质性的来源之一。但是各亚组的研究数量较少，尤其是苓桂术甘汤（含加味）对肾病综合征以及糖尿病肾病BUN以及Scr的改善各只有1项研究报道[63,45]，需要进一步的临床研究支持。

本研究对目前苓桂术甘汤临床应用证据进行了系统性评价与Meta分析，对现有循证医学证据进行了总结。苓桂术甘汤临床应用广泛，涉及循环系统、消化系统、泌尿系统以及内分泌代谢性疾病。本研究涵盖的病种有慢性心力衰竭、心律失常、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、血脂异常（包含冠心病血脂管理）、肾脏病以及椎基底动脉供血不足。Meta分析显示苓桂术甘汤具有改善慢性心力衰竭（LVEF、BNP、NT pro-BNP），降低24 h内房性、室性早搏数量，改善肝脏脂肪变性（CAP与肝脾CT比值），控制血糖（FBG、2 hPBG、HbA1c），调脂（TG、TC、LDL-C、HDL-C），保护肾功能（BUN、Scr）以及改善椎基底动脉供血不足的作用。

4 结论

尽管苓桂术甘汤的临床应用已有海量文献报道，但是证据质量仍有很大提升空间。在临床试验设计方面，相当一部分研究未报告随机化隐藏过程，几乎所有研究未实施盲法，且缺乏临床研究注册，存在选择性报道与事后分析的潜在风险。此外，较多的研究在苓桂术甘汤的基础上进行了化裁加减，而且对于纳入患者的中医辨证分型没有进行报道，化裁加减与中医辨证分型的差异均有可能影响治疗效应，可能导致各项研究间有较大的异质性，影响了高质量循证医学证据的形成。未来应当进一步提升临床研究质量，一方面，要按照国际临床试验规范，争取开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，采取各病种临床研究中公认的结局指标；另一方面，在临床研究中应当考虑患者的中医证候分型，以满足精准证候医学病证结合的发展要求[99]，用更为严谨、科学的方法评价苓桂术甘汤等经典名方的临床疗效。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Clinical application of Linggui Zhugan Decoction: A systematic review and Meta-analysis

ZHANG Sheng-an1, LIU Zhi-dong1, DAI Liang1, 2, LI Ling3, DANG Yan-qi1, ZHOU Wen-jun1, WANG Zhen-zhong4, JI Guang1

1. Institute of Digestive Disease, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China 2. Clinical Research Institute, Peking University Shenzhen Hospital, Shenzhen 518036, China 3. School of Chinese Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China 4. Jiangsu Kanion Modern TCM Research Institute, Lianyungang 222000, China

To conduct a systematic review and Meta-analysis concerning clinical application evidence of the classic prescription Linggui Zhugan Decoction (LGZGD, 苓桂术甘汤).The clinical randomized controlled studies related to LGZGD were searchedseven databases: CNKI, Wanfang, VIP, Sinomed, PubMed, Web of Science and Ovid from inception to April 5, 2023. A Meta-analysis was performed on the outcome indicators reported in clinical research of each disease. Egger test was applied for publication bias, while sensitivity analyses was employed after using trim-and-fill method.A total of 47 clinical studies were included, with 3933 cases of various diseases. The main diseases included chronic heart failure, arrhythmia, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), type 2 diabetes (T2DM), dyslipidemia, kidney disease and vertebrobasilar insufficiency (VBI). Meta-analysis showed that LGZGD could improve left ventricular ejection fraction (MD = 3.63, 95% CI [1.72, 5.54],= 0.000 2), brain natriuretic peptide (MD = −104.35, 95% CI [−145.02, −63.67],< 0.000 1) and-terminal pro brain natriuretic peptide (MD = −140.60, 95% CI [−213.40, −67.79],= 0.000 2) of chronic heart failure; reduce the number of premature atrial beats within 24 h (MD = −288.36, 95% CI [−323.21, −253.52],< 0.000 1), the number of premature ventricular beats within 24 h (MD = −262.53, 95% CI [−301.23, −223.82],< 0.000 1); improve controlled attenuation parameter (SMD = −0.71, 95% CI [−1.01, −0.42],< 0.000 1) and liver/spleen CT ratio (SMD = 0.93, 95% CI [0.62, 1.24],< 0.000 1) of NAFLD; control fasting blood glucose (MD = −1.05, 95% CI [−1.96, −0.14],= 0.023 1), 2 h postprandial blood glucose (MD = −1.39, 95% CI [−1.98, −0.81],< 0.000 1) and glycated hemoglobin A1c (MD = −0.86, 95% CI [−1.35, −0.38],= 0.000 5) of T2DM; regulate triglycerides (MD = −0.82, 95% CI [−1.16, −0.47],< 0.000 1), total cholesterol (MD = −1.79, 95% CI [−2.61, −0.97],< 0.000 1), low density lipoprotein cholesterol (MD = −0.75, 95% CI [−0.91, −0.59],< 0.000 1) and high density lipoprotein cholesterol (MD = 0.08, 95% CI [0.05, 0.11],< 0.000 1) of coronary heart disease; reduce blood urea nitrogen (MD = −6.32, 95% CI [−8.14, −4.50],< 0.000 1), serum creatinine (MD = −45.21, 95% CI [−70.70, −19.32],= 0.000 5) and improve mean velocity of vertebrobasilar insufficiency (MD = 5.00, 95% CI [4.21, 5.79],< 0.000 1).Current clinical application of LGZGD mainly includes chronic heart failure, arrhythmia, NAFLD, T2DM, dyslipidemia, kidney disease, VBI, etc. LGZGD can improve the relevant outcome indicators of various diseases and its clinical application is diverse. However, research quality should be improved and high-quality evidence is still required.

Linggui Zhugan Decoction; classical prescription; systematic review; Meta-analysis; evidence-based medicine

R285.64

A

0253 - 2670(2023)14 - 4599 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.14.021

2023-05-11

国家自然科学基金国际合作重点项目（81620108030）；上海市中医药传承创新发展三年行动计划 [ZY(2021-2023)-0211]

张晟安（2000—），中医内科学（5＋3一体化）在读本科生。E-mail: zhangshengan@hotmail.com

季 光，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，首届岐黄学者，主要研究方向为代谢性炎症与肿瘤发生。E-mail: jiliver@vip.sina.com

[责任编辑 潘明佳]