腔内注射雷珠单抗联合Ex-press 引流植入术治疗新生血管性青光眼的疗效

克里木江·阿不拉,宋 艳,麦迪娜·那毕江,甫拉提·阿布都热衣木,阿依努尔·艾买尔（新疆维吾尔自治区人民医院眼科，新疆 乌鲁木齐 830001）

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是指视网膜缺血损伤后，虹膜和小梁表面新生血管生长，阻塞房水排出通道，引起眼内压升高而导致患者视力下降的一类疾病，常见病因为糖尿病视网膜病变、视网膜静脉栓塞等[1]。近年来，随着糖尿病视网膜病变发生率逐年上升，NVG 的发生率也呈上升趋势。目前，睫状体手术、复合小梁切除术、贝伐单抗等都是治疗NVG 的方法[2]，但睫状体手术极易导致眼球萎缩和低眼压，复合小梁切除术效果差且并发症多，而单用药物治疗效果不佳且易复发。有研究表明，Ex-press引流植入术治疗NVG 效果显著[3]，但其无法纠正病因，长期效果不佳[4]。雷珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）药物，可抑制血管内皮细胞的增殖及新生血管的形成。有研究表明，雷珠单抗玻璃体内注射可使虹膜新生血管消退，提高复合小梁切除术的治疗效果[5]。还有研究报道，腔内注射雷珠单抗配合Ex-press 引流可提高NVG治疗有效率[6]。转化生长因子β1（transforming growth factor β1,TGF-β1）是一种多肽类生长因子，在机体内可作用于小梁网，抑制房水流出，升高眼内压，在NVG的发生和发展过程中起着关键性作用。促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）是由胎儿肝及成人肾分泌的一种糖蛋白激素，可促使骨髓造血红母细胞增殖与分化，增加体内红细胞数量，促进局部组织微血管的生成[7]，加速NVG 的发病进程。本研究通过观察单纯Ex-press 引流植入术与腔内注射雷珠单抗联合Ex-press 引流植入术治疗NVG 的疗效，以明确腔内注射雷珠单抗联合Ex-press引流治疗NVG的临床价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2019 年7 月至2020 年7 月我院眼科收治的NVG患者100例（100眼）作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组50例（50眼）。对照组中男27例（27眼），女23例（23眼）；年龄28～64岁，平均（43.8±3.2）岁；病程2～25 个月；原发疾病为糖尿病视网膜病变32 例（32 眼），视网膜中央静脉阻塞11 例（11眼），视网膜分支静脉阻塞4例（4眼），不明原因3例（3眼）；闭角型24例（24眼），开角型26例（26眼）。观察组中男26例(26眼)，女24例(24眼)；年龄29～65岁，平均（44.3±3.6）岁；病程3～24 个月；原发疾病为糖尿病视网膜病变34 例(34 眼)，视网膜中央静脉阻塞10 例(10眼)，视网膜分支静脉阻塞3 例(3 眼)，不明原因3 例(3眼)；闭角型25例(25眼)，开角型25例(25眼)。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核通过（J201704291），患者在治疗前均签署知情同意书。

纳入标准：确诊为NVG[8]；年龄28～65 岁；常规药物治疗无效；单眼青光眼。排除标准：合并眼部感染；虹膜角膜内皮综合征；处于妊娠期或哺乳期；合并肝、肾功能受损；对雷珠单抗过敏；有眼部手术史。

1.2 治疗方法

2 组患者治疗前常规行血常规、尿常规、视力、眼压等一般检查，给予左氧氟沙星滴眼液滴患眼，每次1～2滴，每日3次；术前用生理盐水冲洗结膜囊，除去睫毛根部菌落、分泌物及皮质碎屑等。

对照组给予单纯Ex-press 引流植入术，患者取仰卧位，使用0.4 g/L 盐酸奥布卡因滴眼液进行表面麻醉，分别制作以颞上象限穹窿部为基底的结膜瓣（6 mm×8 mm）和基于颞上角膜缘的伸展到透明角膜内的1/2 厚的巩膜瓣（5 mm×5 mm），用25 G 针头沿颞上方角膜缘刺入前房内，注入黏弹剂，通过该切口将润滑的Ex-press 青光眼引流器植入眼内，引流管斜面朝向角膜内面但不可接触虹膜及角膜内皮，用尼龙线将巩膜瓣固定于角膜缘附近的引流管上，同时用可吸收线缝合球结膜及筋膜以关闭结膜切口。观察组给予腔内注射雷珠单抗配合Ex-press 引流植入术，使用一次性无菌注射器将0.05 mL 雷珠单抗注射液（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，批号：190312）注射于颞下象限角膜缘后3.5～4.0 mm处，拔针后按压片刻，同时进行前房穿刺，释放少量房水。在雷珠单抗注射后2 周行Ex-press 引流植入术，方法同对照组。2 组患者术后常规给予妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼，每天4次。

1.3 观察指标

采用国际标准视力表[9]分别于治疗前和治疗后4 周、3 个月测量2 组患者的视力，分为＞0.30、0.10～0.30、0.02～＜0.10、光感～指数、无光感5 个级别，比较2 组患者治疗前后视力变化情况。于治疗前及治疗后4 周、3 个月，采用非接触式眼压计测定患者眼压，比较2组患者眼压变化情况。根据眼压和视力变化情况评价2 组患者治疗效果[10]，眼压下降幅度≥30%或视力提高2 行为显效，眼压控制在0.80～2.80 kPa 或视力提高1 行为有效，达不到上述标准或恶化为无效。治疗有效率=（显效眼数+有效眼数）/总眼数×100%。于治疗前与治疗后4 周采用ELISA 法检测2 组患者血浆和房水中TGF-β1 及血清和房水中VEGF、白介素-6（inter leukin-6, IL-6）、EPO 水平。记录2 组患者治疗过程中不良反应的发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0 统计软件进行数据处理，计数资料以频数或率（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 眼压与视力水平比较

治疗后4 周、3 个月，2 组患者眼压均较治疗前降低，且观察组眼压明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。治疗后4 周、3 个月，观察组的视力较治疗前明显改善(P＜0.05)，而对照组无明显改善（P＞0.05），2 组患者治疗后4 周、3 个月的视力比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 2组患者治疗前后眼压比较（x-±s，n=50）

表2 2组患者治疗前后视力比较[n=50，例(%)]

2.2 治疗有效率比较

观察组治疗后显效21 例（21 眼），有效22 例（22 眼），无效7 例（7 眼），治疗有效率为86.00%；对照组治疗后显效16 例（16 眼），有效14 例（14 眼），无效20 例（20 眼），有效率为60.00%。观察组治疗有效率明显高于对照组（P＜0.001）。

2.3 血清及房水中VEGF及IL-6比较

与治疗前比较，2组患者治疗后4周血清和房水中VEGF、IL-6水平均明显降低，且观察组降低更明显，差异均有统计学意义（P＜0.001），见表3、4。

表3 2组患者治疗前后血清及房水中VEGF水平比较（x-±s，n=50，pg/mL）

表4 2组患者治疗前后血清及房水中IL-6水平比较（±s，n=50，pg/mL）

表4 2组患者治疗前后血清及房水中IL-6水平比较（±s，n=50，pg/mL）

组别对照组观察组t P房水治疗前688.94±66.26 689.57±63.86 0.048 0.961治疗后4周518.87±52.35 463.53±39.84 5.948＜0.001 t 14.241 21.235 P＜0.001＜0.001血清治疗前268.67±29.52 270.53±27.68 0.325 0.746治疗后4周248.21±23.94 192.45±22.12 12.097＜0.001 t 3.806 15.582 P＜0.001＜0.001

2.4 血浆及房水中TGF-β1 及血清和房水中EPO 水平比较

与治疗前比较，2组患者治疗后4周血浆中TGF-β1水平和房水中TGF-β1、EPO水平均明显降低（P＜0.05），且观察组降低更明显（P＜0.05）；2 组患者治疗后4 周血清中EPO 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5、6。

2.5 不良反应

观察组前房出血5 例（5 眼），角膜内皮功能损伤3 例（3 眼），不良反应发生率为16%，对照组角膜水肿5 例（5眼），不良反应发生率为10%，2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2组患者治疗前后血浆及房水中TGF-β1比较（±s，n=50，pg/mL）

表5 2组患者治疗前后血浆及房水中TGF-β1比较（±s，n=50，pg/mL）

组别对照组观察组t P房水治疗前158.47±115.21 156.89±117.62 0.068 0.946治疗后4周105.58±86.34 73.34±45.63 2.334 0.022 t 2.598 4.683 P 0.011＜0.001血浆治疗前3 912.65±2 425.68 3 967.49±2 398.57 0.114 0.910治疗后4周2 924.57±1 987.43 2 186.26±1 345.74 2.175 0.032 t 2.228 4.580 P 0.028＜0.001

表6 2组患者治疗前后血清及房水中EPO水平比较（±s，n=50，IU/L）

表6 2组患者治疗前后血清及房水中EPO水平比较（±s，n=50，IU/L）

组别对照组观察组t P房水治疗前157.83±24.32 162.67±24.31 0.995 0.322治疗后4周112.33±3.12 72.87±2.63 68.378＜0.001 t 13.122 25.969 P＜0.001＜0.001血清治疗前23.62±3.94 24.71±4.32 1.318 0.191治疗后4周22.58±4.12 23.18±4.25 0.717 0.475 t 1.290 0.618 P 0.200 0.538

3 讨论

NVG 是在眼部缺血、缺氧等因素反复作用的情况下，前房及虹膜内纤维组织增生同时伴有新生血管形成，从而阻塞房水排出通道，眼内压升高，随着病情进展，眼部缺血缺氧状态持续加重，形成恶性循环，导致不可逆的视功能损伤，严重者可造成失明，已成为眼科最常见的致盲性疾病之一。目前，NVG 的治疗方法主要有外科手术、抗VEGF 类药物治疗、靶向药物治疗等，然而单用效果均不佳。近年来，联合治疗已成为NVG 临床方案的一种新趋势[11]。Ex-press 引流植入术通过将过多的房水引流至巩膜内间隙，被毛细血管和毛细淋巴管吸收，从而降低眼压，治疗效果显著，已广泛用于临床[12]。雷珠单抗是一种第二代人源化的重组单克隆抗体片段，其可高亲和力地与VEGF-A 结合，抑制新生血管的形成，降低血管通透性，促使房角及虹膜表面血管消退，进而抑制NVG 的发展，是治疗NVG的常用药物。但有研究表明，虽然单纯使用雷珠单抗能使新生血管消退但也是暂时性的，且并不能控制眼压[13]。因此，本研究深入探讨腔内注射雷珠单抗联合Ex-press 引流植入术治疗NVG 的疗效，并探索其可能的机制。

杨玉春[14]的研究发现，Ex-press引流前腔内注射雷珠单抗可显著提高患者视力水平，降低眼内压，提高NVG 的疗效。本研究结果显示，观察组眼压缓解优于对照组，治疗有效率高于对照组，且观察组视力改善明显优于对照组，与上述研究结果相似，进一步证实腔内注射雷珠单抗联合Ex-press 引流植入术的效果明显优于单纯Ex-press 引流植入术。雷珠单抗可促使房角新生血管消退，减少术中出血，提高手术成功率，但降眼压效果较差，Ex-press 引流植入术可有效降低眼内压，缓解青光眼症状，两者联合可相互补充[15]。

为探讨腔内注射雷珠单抗联合Ex-press 引流植入术发挥疗效的具体机制，本研究在治疗前后对患者血浆及房水中TGF-β1，血清和房水中VEGF、IL-6和EPO水平进行了检测。VEGF 是一种促内皮细胞生长因子，其可促进新生血管形成。有研究发现，NVG 患者房水中VEGF 表达远高于非NVG 患者，VEGF 表达较高与NVG 的发病相关[16]。IL-6 是一种趋化因子，在眼内，IL-6 主要由角膜上皮细胞、虹膜、睫状体及视网膜上皮细胞等分泌，且其与NVG 发展密切相关，患者血清及房水中IL-6 含量越高，病情越重[17]。本研究结果显示，2 组患者在治疗后VEGF、IL-6 水平均降低，且观察组降低更明显，与以往研究相似[18]。Ex-press引流前腔内注射雷珠单抗可拮抗VEGF 的作用，降低血清及房水中VEGF 的浓度，减少新生血管的形成，降低前房角及虹膜表面血管通透性，从而减少新生血管内IL-6的渗出，进而导致血清及房水中VEGF、IL-6 水平降低。

TGF-β1 是由19q13 编码的多肽类生长因子，正常机体内TGF-β1 含量较低，但在缺血缺氧等刺激下其表达会升高。有研究发现，NVG 患者血浆及房水中TGF-β1 明显升高，并与NVG 的发生发展相关，降低TGF-β1 表达对NBG 疾病控制和改善有积极意义[19]。EPO 是一种含唾液酸糖蛋白，当眼部缺血缺氧时EPO呈高表达，促进房角新生血管的形成，在NVG 疾病的发生和发展中具有重要作用[20]。本研究中，2 组患者治疗后4 周血浆中TGF-β1 及房水中TGF-β1、EPO 均明显降低，且观察组降低更明显。表明腔内注射雷珠单抗联合Ex-press 引流植入术可有效降低患者血液及房水中TGF-β1 和房水中EPO 水平，这可能是因为Ex-press 引流可有效降低眼内压，阻断前房内缺血缺氧的恶性循环，改善眼部缺血缺氧状态；同时，腔内注射雷珠单抗可有效减轻眼部局部炎症，降低血清及房水中VEGF 的浓度，进而阻止NVG 的进展，两者联合可进一步缓解眼部缺血缺氧状态。随着TGF-β1 与EPO 水平的降低，虹膜及前房内的炎症也随之减轻，从而进一步提高腔内注射雷珠单抗联合Ex-press 引流植入术对NVG的治疗效果。

综上所述，腔内注射雷珠单抗联合Ex-press 引流植入术治疗NVG 可有效降低眼内压，改善患者视力，下调VEGF、IL-6、TGF-β1 和EPO 水平，进而提高患者治疗有效率，值得临床广泛应用。