天然异戊烯基黄酮类化合物的化学结构和药理活性研究进展

陈冠汝，姚 媛，章睿丽，地里努尔·玉山，金 阳*，陈立娜*

（1.南京医科大学 药学院，江苏 南京 211166；2.克州人民医院 柯医科，新疆 阿图什 845350）

天然产物因其有着丰富的化学结构类型和独特的药理活性，为新药研发提供了大量的先导化合物。黄酮类化合物是一类广泛存在于自然界植物中的天然产物，其中，异戊烯基黄酮类化合物是黄酮类化合物的一个重要分支[1]。

异戊烯基是具有亲脂性的特殊取代基团，它的引入可以增强异戊烯基黄酮类化合物对生物膜的亲和力，提高生物利用度[2]。与黄酮类化合物相比[3]，该类化合物具有显著的药理活性，主要表现在抗炎、抗肿瘤、抗菌、神经保护、改善骨质疏松、治疗糖尿病及促进睾酮生成等方面。构效关系研究表明，异戊烯基侧链的数量、取代位点和结构类型与其表现的生物活性具有很大的关联性，同时，不同的取代位点和结构类型也赋予了异戊烯基黄酮类化合物多样的药理活性[4]。由于在药理学研究中展现出越来越多的生物活性及重要的药用价值，异戊烯基黄酮类化合物已经成为近年来学者们研究的热点，具有良好的开发价值和广阔的应用前景。目前，从天然药物中分离的异戊烯基黄酮类化合物有1 000 多种[5]。本研究主要对近5 年来（2019—2023 年）分离得到的新异戊烯基黄酮类化合物的结构类型、药理活性、作用机制及构效关系研究进展进行综述，以期为今后的科学研究与药物开发提供参考。

1 异戊烯基黄酮类化合物的基本结构和分类

1.1 黄酮母核的结构和分类

异戊烯基黄酮类化合物是一类以2-苯基色原酮-4-酮为母核骨架，并带有亲脂性异戊烯基侧链的化合物。异戊烯基黄酮母核的结构类型，按照母核结构，可分为黄酮及其醇、异黄酮、二氢黄酮及其醇、查尔酮、二氢查尔酮、黄烷等类型；按照取代位点，可分为单环异戊烯基取代黄酮和多环异戊烯基取代黄酮。

1.2 异戊烯基的结构类型

异戊烯基侧链一般是指烷基取代基，如异戊二烯基、香叶基和法尼基，这些烷基的变化取决于它们的羟基化、环化和氧化[6]。异戊烯基主要的存在形式有15 种，见图1，其中，3,3-二甲基烯丙基是主要的结构类型。通常在母核的A、B、C 环都存在异戊烯基侧链，除异戊烯基取代外，黄酮母核上还会连有羟基和甲氧基，异戊烯基可与邻位的羟基环合形成吡喃环或呋喃环。

1.3 近5 年分离得到的新异戊烯基黄酮类化合物

近5 年来分离得到的新天然异戊烯基黄酮类化合物，主要来自豆科、桑科、大戟科、小檗科、玄参科、芸香科、卫矛科、苦木科以及蜂胶，见表1。通过比较这些异戊烯基黄酮类化合物的结构，见图2，可以发现异戊烯基取代规律主要有三点：一、两种相同的异戊烯基取代在同一个环上，如：化合物18 和46，都是两个3,3-二甲基烯丙基取代在B 环上；二、两种不同的异戊烯基取代在同一个环上，如：化合物25 和39；三、一种异戊烯基取代在另一种结构不同的异戊烯基上，如：化合物3 和43。此外，异戊烯基的结构类型也有差异，如：化合物52 中B 环上的香叶基与C 环上的羟基环合，化合物24 中A 环上的异戊烯基发生不同程度的氧化环合。

表1 2019-2023 年分离得到的新的异戊烯基黄酮类化合物Tab.1 New prenylated flavonoids isolated from 2019 to 2023

2 异戊烯基黄酮类化合物的药理活性

2.1 抗炎作用

异戊烯基黄酮类化合物普遍具有抗炎作用。化合物1 通过抑制脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7 巨噬细胞中一氧化氮（NO）的产生而表现出显著的抑制作用[7]。MOLCANOVA L 等[37]通过研究发现，paulodiplacol A、paulodiplacone A、tomentone B、mimulol、diplacol 和tomentoflavone A 通过降低NFκB/AP-1 的活化而具有抗炎潜力，且比泼尼松更有效，其中最具活性的化合物类型是具有未修饰的香叶基侧链的二氢黄酮醇。YAO J M 等[18]所测试的大部分异戊烯基黄酮对NO 的产生都具有显著的抑制作用，IC50值范围为（26.25 ± 3.03）至（58.71 ± 6.86）μmol/L，比吲哚美辛［IC50=（60.52 ± 8.98）μmol/L］更有效。构效关系表明，位于C-6 或C-3′的异戊烯基有助于增强化合物的抗炎特性。然而，异戊烯基发生水合或环化会导致化合物的抑制活性下降。LIU Y P 等[42]认为5,7,4′-三羟基异戊烯基黄酮类化合物更有可能对NO 产生强大的抑制活性。

2.2 抗菌作用

研究发现，化合物4 通过破坏膜的完整性，增加活性氧（ROS）的积累，并迅速影响细菌代谢，从而发挥强大的抗菌作用，可用于开发抗菌药物[9]。LEE J H 等[45]研究发现，propolin D 可以抑制白色念珠菌和肠出血性大肠杆菌生物膜的形成，并且在浓度为5 μg/mL 时，该化合物对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的抑菌活性最强，可作为天然药物开发。

2.3 抗肿瘤作用

异戊烯基黄酮类化合物在抗肿瘤方面存在显著效果，其涉及的机制多样，但主要是通过各种信号通路诱导细胞凋亡和自噬、抑制细胞生长，如：化合物17通过不依赖细胞凋亡的自噬细胞死亡发挥作用[10]。

异戊烯基的存在对抑制肿瘤细胞的活力至关重要[28,39]。通过对构效关系的分析发现，B 环中C-3′处的异戊烯基和A 环中C-6 或C-8 处的五碳侧链同时存在可能是异戊烯基异黄酮发挥明显作用的必要条件[18]。C-8 位存在薰衣草基取代也可以增加化合物对肿瘤细胞的毒性[8]。同时，其他基团的取代也会对活性产生影响。MOLCANOVA L 等[36]的研究结果表明，具有未修饰的无环香叶基侧链的黄酮类化合物对人单核细胞白血病细胞具有最强的抗增殖活性。LE T N V 等[27]发现C-4′处甲氧基的存在高度增加了香叶基黄酮醇对人类非小细胞肺癌细胞的细胞毒性，而C-3 处甲氧基的存在显著降低了这种效应。ZHANG H R 等[34]研究发现，黄酮类化合物的糖基化和异戊烯基的羟基化降低了化合物的细胞毒性，这可能与化合物的亲水性增加有关，而具有完整异戊二烯基的苷元发挥的效果更好。

2.4 神经保护作用

许多研究发现，异戊烯基黄酮类化合物是有望成为治疗神经退行性疾病的药物来源。WEN L R 等[25]研究发现，化合物62 通过上调GPx4、CAT、SOD2、Nrf2、HMOX1 和SLC7A11 等参与抗氧化预防的相关基因的表达，防止ROS 产生、谷胱甘肽耗竭和铁积累，达到神经保护的作用。NIU S L 等[15]发现从千斤拔中分离出的化合物31 和triquetrumone F 因具有与β-淀粉样蛋白（Aβ）结合的特异性氢键而对Aβ1-42聚集体的形成具有显著的抑制潜力，有望成为治疗阿尔兹海默症的候选药物。

2.5 改善骨质疏松

刺激成骨细胞和抑制破骨细胞是预防和治疗骨质疏松的有效方法。化合物54、55 和57 可以显著抑制RANKL 诱导的破骨细胞形成，有望成为开发相关骨病治疗药物的先导化合物[23]。8-异戊烯基染料木素通过诱导Wnt/β-Catenin 和ERα 相关的PI3K/Akt信号发挥成骨作用[44]。

图2 异戊烯基黄酮类化合物结构（1 ～ 49）Fig.2 Structure of prenylated flavonoids（1 ～ 49）

图3 异戊烯基黄酮类化合物结构（50 ～ 91）Fig.3 Structure of prenylated flavonoids（50 ～ 91）

图4 异戊烯基黄酮类化合物结构（92 ～ 114）Fig.4 Structure of prenylated flavonoids（92 ～ 114）

2.6 其他

在治疗糖尿病方面，化合物48、50、51、52、53 均可促进胰岛素抵抗的3T3-L1 脂肪细胞对胰岛素刺激的葡萄糖摄取，是潜在的胰岛素增敏剂[22]；化合物34 对α-葡萄糖苷酶有较强的抑制作用[16]。在生殖方面，化合物94 在大鼠睾丸间质细胞中具有明显的促睾酮生成活性[33]，淫羊藿苷通过ESR1/Src/Akt/Creb/SF-1 途径促进小鼠睾丸间质细胞睾酮合成[45]，可作为治疗男性不育和性功能障碍的候选药物。

3 结语

尽管对新异戊烯基黄酮类化合物的化学成分和药理活性研究已取得较大进展，然而，对其研究仍需深入。而针对活性较好的异戊烯基黄酮类化合物进行体内研究，系统开展活性化合物的药代动力学、药效学及毒理学评价则是今后研究的难点。此外，部分异戊烯基黄酮类化合物虽然活性好，但具有细胞毒性，这也是药物开发所面临的问题，因此如何进行结构修饰降低毒性，或者发现更多高效低毒的异戊烯基黄酮类化合物将是后续的研究热点。随着对异戊烯基黄酮类化合物的深入研究，得到越来越多靶点明确、量-效关系清晰、疗效确切的创新天然药物，应用于肿瘤、炎症、糖尿病等方面的防治。