高原地区YWHAE 基因易位的子宫内膜间质肉瘤病例1 例

汪志辉 玉珍 姚冬花⋆

1 广州医科大学附属第三医院妇研所 广东广州 510150

2 林芝市人民医院妇产科 西藏林芝 860000

1 病例报告

患者，40 岁，因月经量增多1+年，加重2+月余于2022 年5 月2 日入院。患者平时月经规律，既往体健，无特殊病史。2021 年4 月开始出现月经量稍增多，未处理。2022 年4 月7 日，患者月经量进一步增多，伴有胸闷、心慌、全身乏力等症状，彩超检查：子宫增大80*77*70mm3，宫腔内见一混合回声包块，大小67*69*55mm3，肿块与子宫内膜分界不清，混合回声团实性部分可见点状血流信号（如图1）。血常规：HB 68g/L。纠正贫血后于2022 年5 月5 日行宫腔镜检查+诊刮术。术后病理：送检组织部分区域可见片状分布的圆形、卵圆形细胞，穿插于厚壁血管及平滑肌间，细胞核增大、淡染，核浆比高，具异型性，核分裂象可见，免疫组化：CD10(+)，ER(+)，PR(+)，Ki-67 热点区域约5%(+)，SMA 及Desmin 平滑肌(+)，符合子宫内膜间质细胞来源，需子宫内膜间质肉瘤与子宫内膜间质结节相鉴别。术后盆腔MRI：子宫肌层见大小约66mm×68mm 类圆形混杂信号影，边界欠清，与肌层强化方式相似，请结合临床（如图2）。诊断子宫内膜间质肉瘤。于2022 年5 月13 日行开腹全子宫+双附件切除术，术中完整取出子宫。术后病理：子宫体后壁可见8*6*5cm^3 的肿物，边界不清，侵犯子宫肌层近浆膜层，肿瘤组织呈不规则舌状浸润，瘤细胞片状分布，形似增殖期样宫内膜间质细；免疫组化：ER 弥漫强（+），PR 弥漫强（+），CD10（+），Actin（-），Desmin（-），H-caldesmon 局灶弱（+），Cyclin D1 大于70%（+）（如图3、图4 和图5），考虑子宫内膜间质肉瘤，目前尚无法分级，建议进一步基因检测（如图6）。基因检查：YWHAE-NUTM2 基因融合阳性（如图12）。最终诊断：高分化子宫内膜间质肉瘤IB。术后建议予以来曲挫口服治疗。

图1 彩超：子宫腔内见一67*69*55mm^3 混合回声，其实性部分可见点状血流信号；图2 MRI：子宫肌层见一大小约68*66mm肿块，偏向宫腔。

图3 肿瘤组织于子宫肌层间呈不规则舌状浸润；图4 免疫组化显示肿瘤细胞中CD10（+）；图5 免疫组化显示肿瘤细胞中Cyclin D1 大于70%（+）；图6 FISH 法YWHAE-NUTM2 基因融合阳性，见红绿信号分离（如箭头所示）

2 讨论

子宫内膜间质肉瘤(Endometrial stromal sarcoma，ESS)是指来源于子宫内膜间质细胞的恶性肿瘤，仅次于平滑肌肿瘤，约占所有子宫恶性肿瘤的1%[2]。2014 年第4 版WH0 分类将子宫内膜间质及相关肿瘤分为子宫内膜间质结节、低级别子宫内膜间质肉瘤（Low grade endometrial stromal sarcoma，LG-ESS）、高级别子宫内膜间质肉瘤（High grade endometrial stromal sarcoma，HG-ESS）、未分化子宫肉瘤（Undifferentiated uterine sarcoma，UUS）以及类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤5 个类型，该分类增加了HG-ESS。HG-ESS 从形态学、免疫表型、分子遗传学和患者预后方面均有别于LG-ESS 和UUS。由于LG-ESS 和HG-ESS 治疗方案不同，且二者预后差别大，因此区分LG-ESS、HGESS 非常重要。

LG-ESS 是由类似增殖期子宫内膜间质细胞构成的恶性肿瘤，伴有肌壁和／或淋巴管浸润。典型病例表现为异常阴道流血或腹痛，宫腔内息肉样肿块或位于肌壁内边界欠清的病灶，可伴有肌壁浸润。病理学表现为肿瘤细胞为圆形或卵圆形，胞体小，胞质稀少，核一致呈卵圆形至纺锤形，轻微或无非典型性增生，少有核分裂（一般<5 个/10HPF），但出现高分裂活性，不能完全除外LG-ESS。镜检未见明显坏死，肿瘤内可见螺旋小动脉增生，大小和形态不规则的瘤细胞岛广泛浸润肌壁，呈“舌状”生长，无间质反应，部分可见结节状、淋巴管浸润。免疫组化表现为CD10、ER、PR 阳性，desmin 和caldesmon 局灶阳性或弱阳性，而CyclinD1 阴性。

HG-ESS是指子宫内膜间质细胞起源的恶性肿瘤。多数患者表现为异常阴道出血，子宫增大或盆腔肿块或宫腔内息肉状和／或肌壁内单发或多发肿块，伴明显的肌壁浸润。病理学表现为典型的浸润性生长，常浸润至肌壁的外1/2，瘤细胞可由高级别圆形细胞和低级别梭形细胞混合构成，使肿瘤呈现“双向性”，核分裂明显(一般>10 个／10PHF)，常见坏死及淋巴管浸润。免疫组化表现为高级别圆形细胞不表达 CD10、ER 和PR，而弥漫强阳性表达CyclinD1(>70% 的细胞核阳性)，有助于与LG-ESS 鉴别诊断[3]。然而，近一半的HG-ESS 病例中除了高级别圆细胞成分外，还可同时伴有低级别梭形细胞成分，因此，免疫组化可表现为CD10、ER 和PR 弥漫强阳表达。如果在同一病例中观察到HG-ESS 和LG-ESS 成分同时存在，应诊断为HG-ESS。

LG-ESS 和HG-ESS 多数病例形态学特征典型，借助CD10、ER、PR、desmin、caldesmon 和CyclinD1等标志物的组合[4]，一般可以进行鉴别，但部分病例表现特殊，且组织学特征区分困难，尤其在活检标本有限、取材不够全面等情况下，容易误诊。近年来研究发现，在ESS 中存在特殊的染色体易位并产生相应的融合基因，具有不同染色体易位或融合基因的ESS临床预后明显不同，因此特异性融合基因的检测对ESS 的准确诊断和分型具有重要的临床意义[5]。

研究发现在LG-ESS 中存在JAZFl-SUZl2[6]、MBTDl-CXorf67[7]等基因融合。在HG-ESS 中，发现t(10；17)(q22；p13)染色体易位而生成YWHAEFAM22(又称YWHAE-NUTM2A／B)融合基因[8]及相关通路[9]。YWHAE-NUTM2 融合在其他子宫肿瘤尚未见报道，可能是HG-ESS 的一种特异性改变的染色体易位[10]。因此，在形态学或者免疫组化染色不典型的病例中，YWHAE-NUTM2 融合基因检测有助于鉴别诊断。YWHAE-NUTM2 融合基因阳性可诊断HG-ESS，然而其在HG-ESS 中的表达率并非100%，融合基因检测结果阴性不能除外HG-ESS 的诊断。ESS 特异性融合基因或染色体易位的检测在国内病理科尚未常规开展，目前相关的研究仍十分有限，期待更多的相关研究，使ESS 的诊断及治疗更明确。