越鞠丸联合奥氮平治疗对精神分裂症患者阴性症状的疗效及其机制研究

赵静,朱殿明,肖旭东,陆颖,朱丽萍,龙彬

(上海交通大学医学院附属精神卫生中心·上海市精神卫生中心精神科,上海 201108)

精神分裂症病情迁延不愈,致残率高,约半数患者精神症状无法得到完全康复。阴性症状及伴随的认知损害是造成精神分裂症患者残疾的主要原因,也是患者社会功能下降的重要因素[1]。目前,抗精神病药物仍是西医治疗该病的主要手段,奥氮平作为第二代抗精神药物,对阳性症状有较好缓解疗效,但对阴性症状的治疗作用有限[2]。中医认为,精神分裂症属于“癫证”范畴,病机多为情志不遂、气机不畅,继而机体产生气血火瘀的病理改变,应予以疏肝理气、开窍化痰、安神解郁等治则[3]。越鞠丸是一种经典的理气、行气名方,可理气行气、化瘀化痰,具有解诸郁之功效。研究[4]表明,越鞠丸能够通过调畅气机,快速发挥抗抑郁作用。另有研究[5]提示,其可能通过调节单胺类神经递质表达,从而起到改善阴性症状的作用,但目前关于越鞠丸在精神分裂症阴性症状治疗中的应用研究尚缺乏。因此,本研究拟评价越鞠丸联合奥氮平治疗对精神分裂症患者阴性症状的疗效,并对其可能的机制予以探究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年11月至2023年1月上海市精神卫生中心收治的100例精神分裂症患者作为研究对象。纳入标准:(1)诊断为精神分裂症,参照国际疾病分类(ICD-10)中相关标准[6];(2)符合中医内科学中癫证肝郁气滞、痰气郁结型证候诊断标准;(3)入组前服用奥氮平,剂量持续稳定两周以上,研究期间治疗方案不变;(4)入组时阳性和阴性精神症状量表(PANSS)>60分,阴性症状量表(SANS)总分≥50分;(5)年龄18～65岁;(6)提供参加本研究的知情同意书,由受试者本人或法定监护人签署。排除标准:(1)其他躯体疾病继发引起的精神病性症状;(2)存在严重脑器质性疾病者;(3)具有明显自杀或危及自身或他人的风险者;(4)卡尔加里精神分裂症抑郁量表总分>6分;(5)排除辛普森安格斯量表(SAS)的前8项上的总和>3分;(6)严重听力障碍者;(7)孕产妇;(8)经中医脉诊为阴虚内热型患者;(9)对本试验用药过敏者。按照治疗方式不同将入组对象分为实验组与对照组,每组各50例。研究期间,对照组有1例出现失访,最终完成49例,试验组有2例脱落(1例失访,1例不愿坚持服药),最终完成48例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经医院伦理批准(批号:2021-17)。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

两组均服用奥氮平(江苏豪森药业有限公司)治疗,起始剂量定为5 mg/d,1周后将逐渐增加至10 mg/d,剂量最大不超过20 mg/d。此外,试验组予以越鞠丸配方颗粒,每袋有效成分相当于香附、川芎、苍术、神曲、栀子各6 g,2次/d,每次1袋,早晚餐后30 min开水冲服;对照组予以越鞠丸配方颗粒10%的成分,加调味剂、调色剂,其包装、口味、气味和颜色与原越鞠丸配方颗粒无明显差异(合肥华润三九医药有限公司),2次/d,每次1袋。两组均连续用药8周。

1.3 观察指标

治疗前和治疗后,由同一名对患者分组情况不知情的精神科医师进行相关症状量表的评估。

1.3.1 精神症状量表评分 采用PANSS量表[7]评估总体精神状况,该量表包括阳性症状(7～49分)、阴性症状(7～49分)和一般精神病理症状(16～112分)3个维度,各项评分越高,意味着相应症状越严重;通过阴性症状量表(SANS)的测评来对患者阴性症状进行评估,评分越高说明患者病情越严重[8]。

1.3.2 认知功能 评估工具使用可重复成套神经心理状态量表(RBANS)[9],包括延迟记忆、即刻记忆、言语表达、注意力和空间等5项,得分较高意味着患者有着较好的认知功能。

1.3.3 社会功能 评估工具使用个人和社会功能量表(PSP)[10],总分为0～100分,得分越高,意味着患者社会功能越好。

1.3.4 血清学指标 治疗前和治疗后,采集患者外周静脉血4 mL,4 ℃条件下离心(3 000 r/min,离心半径为13.5 cm)10 min,获得血清。进行BDNF和多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)的测定,使用酶联免疫吸附法进行,试剂盒为美国R&D Systems公司产品。

1.3.5 不良反应 对两组治疗期间的不良反应进行观察与记录。

1.3.6 疗效评价 以SANS减分率作为疗效等级标准[11],减分率=[(SANS评分治疗前-SANS评分治疗后)÷SANS评分治疗前]×100%,治疗后减分率≤25%为无效,25%～50%为有效,50%～75%为显著进步,75%～100%为痊愈。治疗总有效率=(有效+显著进步+痊愈)例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

与对照组比较,试验组治疗总有效率提高(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组精神症状量表评分比较

治疗前,两组PANSS评分及SANS评分比较,差异无统计意义(P>0.05)。治疗后,两组PANSS评分及SANS评分均降低(P<0.05),且试验组PANSS阴性因子、PANSS总分和SANS评分均低于对照组(P<0.05);两组PANSS阳性因子和一般病理评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组PANSS评分和SANS评分比较分)

2.3 两组认知功能和社会功能评分比较

治疗前,两组RBANS和PSP评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组RBANS和PSP评分均增高(P<0.05),且试验组高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组RBANS和PSP评分比较分)

2.4 两组血清BDNF、5-HT、DA水平比较

治疗前,两组患者血清BDNF、5-HT、DA水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组BDNF、5-HT、DA水平均升高(P<0.05),且试验组高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组血清BDNF、5-HT、DA水平比较

2.5 两组不良反应比较

观察期内,两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P=0.487)。见表6。

表6 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

精神分裂症阴性症状及伴随的认知功能障碍是影响精神分裂症患者社会功能恢复的重要因素[12]。目前的治疗方法存在明显增加副作用等局限性,因此探索能够有效治疗精神分裂症阴性症状的新途径尤为重要。研究[13-14]显示,中药对精神分裂症有治疗作用,且不良反应少,正引起人们越来越多的关注。

本研究显示,与对照组进行比较,试验组总有效率更高,治疗后PANSS阴性因子评分和SANS评分显著下降,表明奥氮平基础上加用越鞠丸治疗精神分裂症可获得较好疗效,能够更有效地改善患者阴性症状。精神分裂症属中医学的“癫证”,病机主要为情志失调、气机不畅,气郁是其病理基础,可引起气血火瘀的病理改变,这些异常改变成为病邪,便可诱使脏器功能失调及脑神功能失调,导致本病的发生发展。阴性症状,即“癫证”的治疗当以疏肝理气,化痰祛瘀及安神养心为主。越鞠丸是理气-行气的经典方剂,具有解诸郁之功效。其中香附疏肝解郁,能够治气郁,川芎可活血祛瘀,能够治血郁,而栀子能够清热泻火,功治火郁;苍术能够健脾燥湿,功治湿郁;神曲能够消食导滞,功治食郁。痰郁未设治痰之品,此亦是治病求本之意。因而,对于“癫证”肝郁气滞型、痰气郁结型可能奏效。现代药理研究表明,越鞠丸是一种快速起效的抗抑郁药物,其抗抑郁机制主要依赖谷氨酸刺激BDNF的释放,激活细胞内Akt-mTor信号系统,达到快速抗抑郁的目的[15]。根据中医理论越鞠丸具有理气行气功效,对“癫证”治疗可能奏效,同时结合基础研究结果,越鞠丸可能通过刺激BDNF释放通过调节单胺类神经递质释放从而起到改善阴性症状的作用。因此,奥氮平基础上加用越鞠丸治疗精神分裂症可使得疗效得到提高,促进患者阴性症状的缓解。认知缺损严重影响精神分裂症患者社会功能。RBANS是用于精神分裂症患者认知功能评定的可靠工具[9],PSP是评定精神分裂症患者社会功能的普遍工具之一[10]。本研究中,试验组治疗后RBANS评分、PSP评分高于对照组,表明奥氮平基础上加用越鞠丸治疗能使患者认知功能得到改善,促进患者社会功能的恢复。研究[16]报道,越鞠丸具有认知功能保护作用,与本研究结果一致。

本研究还显示,越鞠丸联合奥氮平能够明显上调患者血清BDNF、5-HT及DA水平。BDNF是参与记忆存储、神经元活动等多个方面的重要细胞因子,对于维持正常认知功能有着重要意义[17]。研究[18]显示,精神分裂症患者血清BDNF水平表达降低,与精神症状及认知损害有关;通过上调BDNF表达,对促进患者精神症状缓解以及认知功能的提高有积极作用。研究[19]表明,多巴胺功能失调与精神分裂症的发病机制有关,同时皮质DA释放减少导致认知缺陷[20-21]。一项体内研究[22]指出,通过提高精神分裂症大鼠模型伏隔核中的DA和5-HT释放能改善阳性和阴性症状。因此,检测血清BDNF、5-HT、DA水平对于疗效评价有着重要意义。既往研究[23]报道,越鞠丸能够提高抑郁症小鼠BDNF表达,能提高应激抑郁大鼠模型脑组织中的5-HT和DA含量,支持了本研究结果。因此,推测越鞠丸可能通过上调BDNF、5-HT及DA水平表达而改善患者精神症状,提高疗效。此外,本研究中,越鞠丸联合奥氮平治疗方案不会增加不良反应,安全性良好。

综上,奥氮平基础上加用越鞠丸治疗精神分裂症,能够更有效地改善患者阴性症状,提高其认知功能,促进患者社会功能恢复,其机制可能与上调BDNF、多巴胺及5-羟色胺表达有关。