血清白三烯C4、D4及C-C趋化因子配体21水平与腺样体肥大患儿腺样体肥大程度及预后的相关性

刘晓峰,杜娟,王登茂,王亚芳,崔莉,宋英鸾,耿江桥

(河北省儿童医院,1.耳鼻咽喉科;2.胸外科,河北 石家庄 050031)

腺样体肥大是一种耳鼻喉科常见疾病,因腺样体受炎症刺激等因素引发病理性增生,10岁以下儿童是高发人群[1-2],临床表现为咳嗽、鼻塞、打鼾等症状,病情严重时可出现中耳炎、肺炎、鼻窦炎乃至阻塞性睡眠呼吸暂停综合征[3]。轻度腺样体肥大患儿可行药物保守治疗,而中、重度一般建议手术并联合药物综合治疗[4]。白三烯是细胞膜及核膜磷脂双层中的花生四烯酸在5-脂氧酶作用下代谢形成,是目前治疗哮喘的主要药物[5]。由于炎症介质是腺样体肥大形成的主要因素之一,因此白三烯受体拮抗剂也可用于治疗腺样体肥大。白三烯经由体内代谢作用生成白三烯C4(leukotriene C4,LTC4)、D4(leukotriene D4,LTD4)等一系列炎性介质[6]。趋化因子是具有趋化作用的细胞因子,通过吸引和激活淋巴细胞而影响机体免疫及炎症反应,其中CC类趋化因子可介导慢性炎症反应[7]。近年研究[8-9]发现,白三烯及其受体与CC类趋化因子均在过敏反应中起关键作用,但国内针对其与腺样体肥大患儿相关性的研究较少。本研究旨在探讨血清LTC4、LTC4及C-C趋化因子配体21(CCL21)水平与腺样体肥大患儿腺样体肥大程度及预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2022年6月河北省儿童医院收治的82例腺样体肥大患儿为研究对象,根据腺体样肥大程度将患儿分为中度组(n=48)和重度组(n=34);根据不同预后分为非增生组(预后良好,n=65)和再增生组(预后不良,n=17)。其中男性43例,女性性39例;年龄(7.24±2.80)岁。本研究经院伦理委员审核批准,患儿家属知晓并签署知情同意书。纳入标准:(1)符合腺样体肥大诊断标准[10];(2)经腺样体切除手术治疗;(3)腺样体肥大程度为中度或重度;(4)无感染性、全身性疾病;(5)临床资料、随访资料完整。排除标准:(1)合并哮喘、鼻-鼻窦炎、扁桃体肥大、慢性支气管炎患儿;(2)因肥胖、鼻息肉、气管疾病等因素导致的呼吸不畅患儿;(3)合并恶性肿瘤、内分泌疾病、泌尿系统、血液系统疾病患儿;(4)重要脏器功能不全患儿;(5)过敏体质患儿;(6)先天性颅面畸形患儿。

1.2 方法

1.2.1 LTC4、LTD4、CCL21水平测定 术前1 d清晨抽取患儿空腹状态下静脉血5 mL,常温静置30 min;采用低温高速离心机以3 000 r /min速离心10 min,取上层血清,保存于-80 ℃条件下待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定LTC4、LTD4、CCL21水平,检测试剂盒均产自美国R&D公司,操作步骤严格按照说明书要求进行。

1.2.2 腺样体肥大程度评估 将鼻内镜经由患儿鼻腔插入,至后鼻孔后观察患儿呼吸时腺样体影像,以患儿用力呼吸时腺样体堵塞后鼻孔范围表示腺样体肥大程度,以后鼻孔底部为A点,以最高点为B点,以AB为纵轴线,以AB与腺样体下缘之间交点为C点,计算B、C两点连线与A、B两点连线的比值×100%,结果为1/2～2/3即轻度肥大,2/3～3/4即中度肥大,>3/4即重度肥大。

1.2.3 随访及预后评估 随访时间为术后3个月,采用鼻内镜检查患儿腺样体增生情况,将检查结果提示再次增生的患儿纳入再增生组,即预后不良,无增生的患儿纳入未增生组,即预后良好。

1.3 观察指标

(1)不同肥大程度腺样体肥大患儿血清LTC4、LTD4、CCL21水平;(2)不同预后腺样体肥大患儿血清LTC4、LTD4、CCL21水平;(3)血清LTC4、LTD4、CCL21水平对腺样体肥大患儿预后不良的预测效能。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 不同肥大程度腺样体肥大患儿血清LTC4、LTD4、CCL21水平比较

重度组患儿血清LTC4、LTD4、CCL21水平高于中度组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同肥大程度腺样体肥大患儿血清LTC4、LTD4、CCL21水平比较

2.2 不同预后腺样体肥大患儿血清LTC4、LTD4、CCL21水平比较

再增生组患儿血清LTC4、LTD4、CCL21水平均高于非增生组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同预后腺样体肥大患儿血清LTC4、LTD4、CCL21水平比较

2.3 血清LTC4、LTD4、CCL21水平对腺样体肥大患儿预后不良的预测效能

ROC曲线分析结果显示,当LTC4≥346.68 ng/L时,预测腺样体肥大患儿预后不良的曲线下面积(AUC)为0.789,敏感度为0.706,特异度为0.738;当LTD4≥270.19 ng/L时,预测腺样体肥大患儿预后不良AUC为0.665,敏感度为0.765,特异度为0.600;当CCL21≥144.57 ng/mL时,预测腺样体肥大患儿预后不良AUC为0.738,敏感度为0.706,特异度为0.692;三者联合联合预测的AUC为0.853,敏感度为0.882,特异度为0.769。见表3及图1。

表3 血清LTC4、LTD4、CCL21水平对腺样体肥大患儿预后不良的预测效能

3 讨论

目前腺样体肥大的发病机制尚未完全明确,一般认为由于儿童免疫系统较为活跃,腺样体作为重要的免疫器官,极易受反复刺激而发生腺样体肥大[11-12]。CC类趋化因子是重要的免疫及炎性介质,白三烯炎症因子LTC4、LTD4能够增强嗜酸性细胞再生,趋化炎症细胞,是产生过敏性炎性反应的关键因素[13-14]。肖玲等[15]研究发现,术后单独应用白三烯受体拮抗剂或将其与中药联合应用,均有利于改善腺样体肥大患儿病情。周璐等[16]研究指出,腺样体肥大患儿治疗后炎症因子LTC4水平明显降低。Gao等[17]提出,所有腺样体肥大患者的腺样体组织和全血中CYSLT1的表达均显著高于健康对照组,提出胱氨酰白三烯受体1(CYSLTR1)在过敏反应中起关键作用,并推测这是腺样体肥大的主要原因之一。变应性鼻炎及慢性鼻窦炎可导致腺样体肥大患病风险增加。谢伟伟等[18]对多例变应性鼻炎患者观测后发现患者血清趋化因子及受体呈现高表达状态,并随症状严重程度呈正相关。Liu等[19]指出,CCL21在慢性鼻窦炎高表达,并随病情严重程度正相关。郝中平等[20]以腺样体肥大患儿为研究对象,发现治疗后其血清CCL21水平降低。综上推测,血清趋化因子可能通过影响炎症及过敏反应,参与腺样体病变的发生发展。

腺样体厚度与鼻咽部宽度之间比值可以体现腺样体的肥大程度,腺样体肥大程度不同患儿会出现后鼻孔不同情况堵塞,导致患儿氧气供应不足,血氧浓度降低,多种血清炎性因子升高,而炎症反应是影响腺样体肥大预后的关键因素[21-22]。本研究结果显示,重度组患儿血清LTC4、LTD4、CCL21水平均高于中度组(P<0.05),再增生组患儿血清LTC4、LTD4、CCL21水平均高于非增生组(P<0.05)。且ROC曲线分析显示,LTC4、LTD4、CCL21三者联合对腺样体肥大患儿预后不良具有较好的预测效能,分析其可能原因如下:(1)LTC4、LTD4均属于半胱氨酰白三烯,二者表达水平升高提示中性粒细胞、嗜酸粒细胞释放大量LTC4、LTD4,推测与呼吸道黏膜受到反复炎症或机械刺激相关,因此疾病严重程度及预后不良风险较高,与王志坚等[23]研究结论基本一致。(2)CC趋化因子家族在控制免疫细胞迁移和定位方面发挥着重要作用,其中家族成员CCL21是参与体内淋巴细胞归巢的趋化因子,由传入淋巴管分泌,通过淋巴内皮表达,CCR7-CL19/CCL21轴在炎症驱动的疾病进展中起重要作用,CCL21的高表达可能通过增加M1极化巨噬细胞的数量,诱导促炎因子IL-6和IL-23的大量分泌;此外,CCL21还可通过介导M1巨噬细胞与Th17细胞的分化,促进炎症发生[24]。Van Raemdonck等[25]以类风湿关节炎患者为研究对象,在其滑膜组织中检测到CCL21的高表达水平,再次证实其炎症驱动作用,与本文研究结论类似。

综上,血清LTC4、LTD4及CCL21水平与腺样体肥大患儿腺样体肥大程度及预后密切相关,可将三者联合检测用于腺样体肥大患儿预后不良的辅助预测。