血清ANGPTL4、CTRP12水平与老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的相关性

陈晶晶,方爱英

(武汉市第六医院检验科,湖北 武汉 430014)

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种病理特征为肝细胞内脂肪过度沉积的慢性代谢性肝损伤[1]。作为常见的慢性肝病,NAFLD在全球的患病率约为25%[2],胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是发病的关键环节,故2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者有较高的NAFLD发生风险[3]。老年人因代谢慢、运动少,NAFLD患病风险增高。调查[4]显示,老年T2DM患者合并NAFLD的发生率为50%～75%。T2DM患者同时并存NAFLD会增加预后不良风险,应重视临床诊治。血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)是一种脂肪因子,主要在肝脏、脂肪组织中合成,能通过抑制脂蛋白酶活性而在脂代谢过程中发挥重要调节作用[5]。C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白12(CTRP12)作为CTRP超蛋白家族的重要成员之一,具有改善糖耐量和IR的作用,参与肝脏脂质代谢过程[6]。有研究[7-8]显示,NAFLD患者血清ANGPTL4、CTRP12表达增高,可能参与了NAFLD的发病过程,但目前关于T2DM合并NAFLD患者血清ANGPTL4、CTRP12水平变化尚不清楚。本研究旨在探讨血清血ANGPTL4、CTRP12水平与老年T2DM合并NAFLD的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年7月至2021年12月武汉市第六医院收治的120例老年T2DM患者为研究对象,参照中华医学会关于NAFLD诊疗指南(2010年)[9],根据是否合并NAFLD将患者分为T2DM组(n=54)与合并NAFLD(n=66)。本研究符合伦理相关规定并通过审批,且与患者签署知情同意书。纳入标准:(1)符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》关于T2DM的诊断标准[10];(2)年龄≥60岁。排除标准:(1)1型糖尿病;(2)伴有病毒性肝炎、药物性肝损伤或自身免疫性肝炎者;(3)合并严重心肾功能不全者;(4)恶性肿瘤患者;(5)糖尿病急性并发症者;(6)大量饮酒者,即纯酒精摄入量,男>140 g/周,女>70 g/周;(7)伴其他内分泌代谢疾病者。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 包括年龄、性别等,并测量患者身高、体重、腰围、臀围,计算体质量指数(BMI)和腰臀比。

1.2.2 常规生化指标及血清ANGPTL4、CTRP12水平测定 采集患者空腹肘静脉血5 mL,3 000 r/min离心15 min分离血清,置于-70 ℃环境下保存待测。采用全自动生化分析仪(贝克曼AU5800型)测定空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平;高压液相色谱法测定糖化血红蛋白(HbA1c)水平;化学发光法测定空腹胰岛素(FIns)水平。根据稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FIns/22.5。采用ELISA法测定血清ANGPTL4、CTRP12水平,ANGPTL4检测试剂盒为日本Immuno-Biological Laboratories公司产品,CTRP12检测试剂盒为上海茁彩生物科技有限公司产品。

1.3 观察指标

(1)一般指标:性别、年龄、腰围、臀围、BMI及腰臀比;(2)血清ANGPTL4、CTRP12水平及常规生化指标;(3)血清ANGPTL4、CTRP12水平与常规生化指标的相关性。(4)影响老年T2DM患者合并NAFLD的因素。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者性别、年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05)。合并NAFLD组患者腰围、臀围、腰臀比和BMI高于T2DM组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者血清ANGPTL4、CTRP12水平及常规生化指标比较

合并NAFLD组患者血清ANGPTL4、CTRP12及FIns、HOMA-IR、TC、TG、ALT水平高于T2DM组(P<0.05);两组患者其他生化指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者血清ANGPTL4、CTRP12水平及常规生化指标比较

2.3 血清ANGPTL4、CTRP12水平与常规生化指标的相关性

相关分析显示,患者血清ANGPTL4水平与HOMA-IR、TC、TG呈正相关(P<0.05),CTRP12水平与FPG、FIns、HOMA-IR、TG呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 血清ANGPTL4、CTRP12水平与常规生化指标的相关性

2.4 影响老年T2DM患者合并NAFLD的因素

以老年T2DM患者是否并发NAFLD为因变量(是=1,否=0),以表1、表2中有统计学意义的指标为自变量,回归分析显示,腰围、HOMA-IR、ALT及血清ANGPTL4、CTRP12增高为老年T2DM患者并发NAFLD的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响老年T2DM患者合并NAFLD的因素

3 讨论

NAFLD的发病机制尚未完全阐明,与内脏肥胖、IR关系密切。经典的“二次打击”假说[11]认为,IR、氧化应激和脂肪肝堆积是NAFLD发生和发展的关键环节。越来越多研究[12-13]表明,脂肪细胞因子在糖脂代谢和IR等病理生理过程中发挥着重要作用,脂肪因子失衡在T2DM、NAFLD等多种代谢性疾病中的作用已得到证实。

ANGPTL4作为类血管生成素样蛋白家族的重要成员之一,主要在人体肝脏、脂肪组织中合成,释放入血后,会被分解成为C-末端片段和N-末端片段[14]。作为一种脂肪代谢相关因子,ANGPTL4对脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性具有抑制作用,参与着脂质代谢的调节[15]。ANGPTL4高表达的小鼠模型可出现高TG血症,而在敲除ANGPTL4的小鼠模型中,TG降低>65%,同时伴随LPL活性增高[16]。故ANGPTL4在脂质代谢中有着关键作用。研究[17]发现,老年T2DM患者血清ANGPTL4表达增高与血糖、血脂异常相关,且ANGPTL4增高是T2DM并发症的危险因素。另有研究[18]显示,ANGPTL4与T2DM患者脂质代谢和IR密切相关。且有研究[7]表明,ANGPTL4与NAFLD发病相关,可作为临床诊断指标。本研究结果显示,合并NAFLD组腰围、臀围、腰臀比、BMI和FIns、HOMA-IR、TC、TG、ALT高于T2DM组(P<0.05),同时血清ANGPTL4表达也增高(P<0.05),且回归分析显示,腰围、HOMA-IR、ALT及血清ANGPTL4增高是老年T2DM患者合并NAFLD的独立相关因素(P<0.05),提示T2DM合并NAFLD患者存在IR及脂质代谢紊乱,高水平ANGPTL4可能与NAFLD的发生密切关联,机制可能是高表达ANGPTL4上调脂肪酸合成酶表达水平,促进脂肪酸合成,诱发脂肪肝[19]。

CTRP12是一种新型的脂肪细胞因子,主要表达于人体的脂肪组织、肾脏,有着抑制肝糖异生、改善IR、调节糖脂代谢的作用[20]。研究[8]显示,NAFLD患者血清CTRP12增高,本研究与之一致。此外,血清CTRP12水平增高是T2DM患者合并NAFLD的独立影响因素(P<0.05),提示血清CTRP12水平增高可使NAFLD患病风险提高。脂肪在肝脏的累积被认为是NAFLD发病的始动因素,而CTRP12对脂质代谢有影响,能够抑制TG合成[21]。体内实验[22]显示,敲除CTRP12的雄性小鼠,其肝脏对TG的分泌能力降低,在予以高脂饮食后,肝脏TG、TC含量出现增高。沈德峰等[8]研究表明,血清CTRP12水平与TG呈正相关,本研究与之一致。此外,血清CTRP12水平与FPG、FIns、HOMA-IR有相关性(P<0.05),与既往报道[23]相符。CTRP12可通过介导脂肪组织胰岛素信号,使IR得以改善,并够通过介导PI3K-Akt信号通路,对脂肪组织摄取葡萄糖产生促进作用[6]。以上结果提示,CTRP12可能通过提高胰岛素敏感性和调节糖脂代谢,参与NAFLD的发病过程,类似于脂联素和瘦素抵抗[24],推测NAFLD患者血清CTRP12增高可能是IR状态引起的代偿作用。

综上,老年T2DM合并NAFLD患者血清ANGPTL4、CTRP12水平明显高于单纯T2DM患者,ANGPTL4、CTRP12与IR密切相关,其表达增高是T2DM患者发生NAFLD的独立影响因素。但本研究样本量较小,且作为横断面研究,难以明确因果关系,有待后续进一步深入研究。