单膜血浆置换与双膜血浆置换治疗重症ANCA相关血管炎的对比研究

汤月秋,苟慎菊,卢晓梅,于洋,朱丹

(1.三六三医院内分泌肾病内科;2.四川大学华西医院肾内科,四川 成都 610000)

中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody,ANCA)相关血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)属于小血管炎,高发于40～60岁群体,患者主要表现为发热、体重减轻、乏力等症状[1-2]。AAV根据组织病理类型分为显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)、肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA)及嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic Granulomatosis with Polyangiities,EGPA)3种类型,其中MPA在亚洲国家和地区较为常见,GPA在西方国家和地区较为常见[3]。血浆置换是临床治疗AAV的常用手段,主要包括单膜血浆置换(plasma exchange,PE)与双膜血浆置换(double filtration plasmapheresis,DFPP),该疗法可快速清除患者血液中的抗体及炎性因子,已获得改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcomes,KDIGO)临床实践指南[4]的认可。近年来,多项研究[5-6]表明PE及DFPP治疗AAV,可有效抑制疾病进展,改善肾脏存活。但临床关于二者疗效差异的报道较少。基于此,本研究拟比较PE与DFPP治疗对于重症ANCA相关血管炎的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年1月至2020年2月华西医院收治的107例重症ANCA相关血管炎患者的临床资料。纳入标准:(1)所有患者均符合2012年Chapel Hill会议制定的系统性血管炎分类标准[7],血清ANCA阳性;(2)年龄18～74岁;(3)肾功能进行性下降,血肌酐(SCr)≥265.2 μmol/L[8],组织病理活检显示寡免疫复合物节段坏死性肾炎或新月体肾炎;(4)临床资料完整者。排除标准:(1)由严重感染、过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、肿瘤等引起的血清ANCA阳性者;(2)入组前已行免疫抑制剂、激素及血浆置换治疗者;(3)合并慢性肾病或其他继发性肾小球肾炎者;(4)合并肺出血,需行机械通气治疗者;(5)合并病毒性肝炎、其他免疫缺陷疾病者;(6)血清ANCA阳性合并抗肾小球基底膜抗体阳性者。根据治疗方式不同将患者分为观察组(DFPP治疗,n=56)与对照组(PE治疗,n=51)。两组患者性别、年龄等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者入组后均接受激素和免疫抑制剂治疗。患者住院期间均接受甲泼尼龙(天津金耀药业有限公司)静脉治疗(500～1 000 mg/d),连续给药3 d后,减量为40～80 mg,1次/d静脉滴注,或改用强的松(辰欣药业股份有限公司)40～60 mg,1次/d口服治疗,同时静脉滴注环磷酰胺(cytoxan,CTX,山西普德药业有限公司)600～1 000 mg(据肾功能调整剂量),2～4周/次(极少数重症感染患者住院期间未给予环磷酰胺治疗)。

对照组在上述治疗的基础上采用PE治疗。观察组采用DFPP治疗,建立股静脉或颈内静脉临时血管通路,连接患者动静脉端与血浆分离器动静脉端,凝血、血小板正常者选用50～100 IU/kg低分子肝素(深圳赛保尔生物药业有限公司)抗凝,凝血功能异常者采用枸橼酸抗凝,血浆置换量为计算血浆量的1.0～1.5倍,采用OP-08W血浆分离器(日本旭化成)及Plasmaflux p2s(德国Fresenius公司)血浆滤过器。(1)对照组:管路为CVVH(德国Braun公司),血流速度100～150 mL/min,血浆分离速度25～30 mL/min,置换液为新鲜冰冻血浆(1 500～3 000 mL),置换过程中根据患者凝血情况适当使用抗凝剂,置换时间2.5～3.5 h/次,3～5次/周,分别治疗3～8次;(2)观察组:采用血浆成分分离器-EC-20M和血浆成分分离器-EC-50M,管路为一次性使用体外循环管路CH-DFPP(君肯),血流速度100～130 mL/min,分浆率10%～20%,处理血浆量4～6 L,置换液为新鲜冰冻血浆(600～800 mL),根据患者病情治疗1次/(1～2)d。两组患者治疗过程中均给予地塞米松抗过敏干预,另外置换术中采用微量泵输入10%葡萄糖酸钙(华润双鹤利民药业有限公司)20 mL,输入速率为20～30 mL/min。

1.3 观察指标

(1)于治疗前后采用间接免疫荧光法及酶联免疫法检测两组患者环核型(perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody,pANCA)及胞浆型ANCA(cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies,cANCA),pANCA主要靶抗原为蛋白酶3(proteinase 3,PR3),cANCA主要靶抗原为髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO),分别以PR3-ANCA、MPO-ANCA表示。(2)采用伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingham Vasculitis Activity Score,BVAS评分)[9]评价患者治疗前后疾病活动度:由两名资深主治医师进行评价,取均值;BVAS评分包括系统性表现、皮肤表现、粘膜/眼、耳鼻喉等9项评估内容,总分63分,为各项评分之和,分值越高表示疾病活动度越高,总分>15分判定为疾病活动。(3)采用苦味酸法及酶偶联速率法检测患者治疗前后SCr及尿素氮(BUN)水平,SCr参考范围30～106 μmol/L,BUN参考值:2.17～7.14 mmol/L,相关试剂盒由北京索莱宝科技有限公司提供。(4)于两组患者置换前、置换30 min及置换2 h测定血流动力学指标[心率(HR),平均动脉压(MAP)]。(5)于两组患者治疗前后采用免疫散射比浊法测定血清C反应蛋白(CRP)水平,CRP正常参考范围:0～0.8 mg/dL;采用比色法检测血红蛋白(Hb)水平,采用免疫比浊法检测血清白蛋白(ALB)水平。(6)记录两组治疗期间血压下降、皮疹等不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者治疗前后PR3-ANCA、MPO-ANCA滴度水平比较

治疗后,两组PR3-ANCA、MPO-ANCA滴度水平均降低,但组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后PR3-ANCA、MPO-ANCA滴度水平比较

2.2 两组患者治疗前后BVAS评分及肾功能指标比较

治疗后,两组BVAS评分、血清SCr、BUN水平均降低,但组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后BVAS评分及肾功能指标比较

2.3 两组患者治疗前后血液相关指标比较

治疗后,两组血清CRP、Hb及ALB水平均降低(P>0.05);但组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血液相关指标比较

2.4 两组患者治疗前后血流动力学指标比较

置换30 min及2 h后,两组患者HR、MAP值在均下降,且观察组置换2 h时的HR值及置换30 min时的MAP值高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后血流动力学指标比较

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者治疗期间肺部感染、低血压等不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

AAV是一种以血清ANCA阳性为特征的小血管炎,血清ANCA是以中性粒细胞及单核细胞胞质成分为靶抗原的自身抗体,是AAV的直接致病因素[10-11]。AAV可累及患者肺、肾等多个系统器官,其中肾损害发生率高达80%[12]。环磷酰胺方案虽可有效降低ANCA滴度,缓解疾病活动度,但临床病例复杂,个体差异较大,用药强度、疾病进展等因素均可影响治疗效果[13]。血浆置换技术为AAV的临床治疗提供新思路,此前多项研究[14-15]显示血浆置换治疗对AAV患者有益。本研究回顾性分析107例接受环磷酰胺方案联合PE或DFPP治疗患者的临床资料,对比分析PE与DFPP的临床应用价值。

血清ANCA可激活中性粒细胞和单核细胞,经过细胞信号传导引发血管坏死性炎症,其荧光染色的主要靶抗原为PR3及MPO[16-17]。一项医院调查[18]显示,我国AAV患者中MPO-ANCA阳性率约为70%～80%。本研究的107例患者中MPA 81例,GPA 26例,其中PR3-ANCA阳性占22.43%,MPO-ANCA阳性占77.57%,与上述调查结果相符。降低疾病活动度,缓解全身脏器组织受累表现为临床治疗AAV的主要目标。肾脏是常见的累及器官,有报道[19-20]显示,AAV 5年肾存活率为34%～75%,初诊时需行肾脏替代疗法患者的肾存活率更低。本研究中两组治疗后的PR3-ANCA、MPO-ANCA滴度水平、BVAS评分、血清SCr、BUN水平较治疗前均明显降低。这是由于PE、DFPP治疗均可有效分离血浆,降低血清ANCA滴度,控制血管炎性进展,减轻ANCA累积造成的肾损害[21]。但两组治疗后上述指标组间比较,差异无统计学意义,说明单膜与双膜血浆置换在降低AVV活动度,改善肾功能方面疗效相当。

本研究发现,观察组患者血浆置换2 h的HR值及置换30 min时的MAP值高于对照组,提示DFPP治疗对患者血流动力学指标的影响较小,这与PE、DFPP的作用机制相关。PE治疗分离血浆及血细胞后,需采用新鲜冰冻血浆置换分离出的血浆,而后将补充的血浆同其他血液成分一同输回体内,以达到清除机体炎症介质、免疫复合物等致病成份的目的,血流速度100～150 mL/min,治疗一次需置换1 500～3 000 mL血浆[22]。而DFPP是一种由PE发展而来的高度选择性技术,可对分离出的血浆进行二次处理,利用EC-50W二级血浆分离器进一步分离出血浆中相关抗原、抗体等致病因子,而后将血细胞及二次分离完毕的血浆输回体内,期间血流速度100～130 mL/min,以600～800 mL新鲜冰冻血浆作为置换液补充,血流速度较缓,血浆置换量低,故对血流动力学的影响较小[23]。目前关于血浆置换对血流动力指标影响的研究较少,一项前瞻性研究[24]指出重症肌无力患者血浆置换过程中收缩压下降可能受中心静脉血流较大及由此导致的容量替代延迟影响,为本研究结论提供进一步支持。

血浆置换治疗期间,部分患者受抗凝剂及低钙影响,易出现轻微皮疹、肌肉痉挛等症状[25],还有部分患者因置换液的使用,表现出休克、呼吸困难等过敏反应[26]。有研究[27]指出,DFPP治疗对新鲜血浆的需求量更小,在降低过敏、感染方面的优势明显。但本研究中,观察组肺部感染1例、低血压1例,轻微皮疹两例,总不良反应发生率7.14%,对照组肺部感染1例,低血压两例,过敏性休克1例,轻微皮疹两例,总不良反应发生率为11.76%,观察组虽表现出不良事件较少的趋势,但组间比较差异无统计学意义,可能与样本量较小有关,有待进一步验证。

综上,PE及DFPP治疗均对AAV患者有益,二者均可有效控制疾病活动度,提高肾功能,疗效相当且安全性良好。DFPP治疗可明显节约血液资源,稳定血流动力。故临床治疗时,应根据患者病情状况及患者意愿灵活选择治疗方式。