m6A修饰与调节免疫在系统性红斑狼疮的研究进展
2023-07-14韦安吉王春芳
韦安吉 王春芳
［專家介绍］王春芳，中共党员，教授，医学博士，副主任技师，硕士研究生导师，右江民族医学院附属医院医学检验技术学科带头人，临床检验诊断学学术带头人，检验科主任。兼任中国中西医结合学会检验专业委员会肿瘤分子诊断专家委员会常务委员、中国老年医学学会检验医学分会委员、中国医药质量管理协会医学检验质量管理专业委员会全国委员、白求恩精神研究会广西检验医学专业委员会副主任委员、百色市医学会医学检验分会副主任委员等；《右江医学》杂志编委。长期从事临床分子生物学检验专业的临床、教学及科研工作。擅长NIPT、CNV-Seq、亲权鉴定和地贫基因诊断等遗传性疾病的实验室诊断新技术应用与研究。科研经验较丰富，承担或参与国家自然科学基金4项，主持广西自然科学基金面上项目1项，主持市厅级课题多项，发表相关论文50余篇，其中SCI收录11篇，以副主编或编委出版著作5部。获广西自然科学奖二等奖1项、广西教育厅教学成果二等奖1项、百色市科技进步奖2项，主持开展新项目优秀奖2项即“亲子鉴定技术”和“胎儿染色体非整倍体无创基因检测”。先后荣获“中国医师节优秀临床教师”“民族团结之花”等荣誉称号。
【摘要】 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及多系统器官功能损害的慢性自身免疫性疾病，该病的发病机制仍不清楚，越来越多的证据表明，遗传易感性和表观遗传调节可导致免疫系统异常。最近m6A（N6-methyladenosine）表转录修饰受到了广泛关注。m6A是高等真核生物mRNA中最丰富的内部修饰，在转录后基因表达调控中起重要作用，m6A修饰对免疫反应有调控作用。鉴于m6A基因表达调节和免疫反应的改变，m6A修饰可能参与SLE的发病。该文将从m6A修饰基因表达与免疫调节的关系入手，在现有研究的基础上阐述m6A修饰在系统性红斑狼疮发病之间的相关研究，旨在为系统性红斑狼疮发病机制、诊断、治疗提供新的研究思路。
【关键词】 m6A修饰；系统性红斑狼疮；调节免疫
中图分类号：R593.24+1文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.06.002
Research progress of m6A modification and immune regulation in systemic lupus erythematosus
WEI Anji1， 2， WANG Chunfang1▲
（1.Department of Clinical Laboratory， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）
【Abstract】 Systemic lupus erythematosus （SLE） is a chronic autoimmune disease involving multiple system organ function impairment. However， the pathogenesis of SLE is still unclear， and increasing evidences suggest that genetic susceptibility and epigenetic regulation can lead to immune system abnormalities. N6-methyladenosine （m6A） epitranscriptional modification has recently gained much attention. m6A is the most abundant internal modification in higher eukaryotic mRNAs， which plays crucial roles in the regulation of post-transcriptional gene expression， and m6A modification has regulatory effect on immune response. Because of the changes in m6A gene expression regulation and immune response， m6A modification may involve in the pathogenesis of SLE. This article will start with the relationship between the expression of m6A modifier gene and immune regulation， discusses the correlation between m6A modification and the pathogenesis of systemic lupus erythematosus on the basis of existing studies， so as to provide new research ideas for the pathogenesis， diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus.
【Key words】 m6A modification; systemic lupus erythematosus （SLE）; immunoregulation
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是以免疫失调介导，累及多系统器官功能损害的自身免疫性疾病［1］。目前SLE主要以糖皮质激素及免疫抑制剂治疗为主，具有严重的副作用［1］。然而，该病的发病机制仍不十分清楚，越来越多的证据表明，遗传易感性和表观遗传调节导致免疫系统异常［2-3］。m6A修饰是指RNA腺嘌呤第6位氮原子上发生了甲基化，是高等真核生物中最普遍的RNA修饰［4］。m6A修饰影响RNA的剪接、翻译、稳定性和降解，以及微小RNA（miRNA）的成熟，在转录后基因表达调控中起重要作用［5-6］。m6A修饰在多个疾病领域具有重要的免疫调控作用［7-9］。由于m6A在基因表达调节和免疫反应的改变，m6A修饰可能参与SLE的发病。本文将从m6A修饰基因表达与免疫反应的关系入手，在现有研究的基础上阐述m6A修饰调节免疫反应在SLE发病中的研究进展，旨在为SLE发病机制、诊断、治疗提供新的研究思路。
1 m6A修饰概述
m6A修饰是指RNA腺嘌呤第6位氮原子上发生了甲基化，是高等真核生物中最普遍的RNA修饰［4］。m6A甲基化影响RNA上的m6A修饰调控基因的转录，实现细胞或组织水平的功能调控，主要通过各种m6A甲基转移酶、m6A去甲基化酶和m6A识别蛋白的功能来实现。这三种蛋白通常被称为书写器（甲基转移酶）、擦除器（去甲基化酶）和阅读器（识别蛋白）。
甲基化转移酶包括甲基转移酶3 （methyltransferase-like3，METTL3）、甲基转移酶14（methyltransferase-like14，METTL14）和肾母细胞瘤1相关蛋白（Wilms tumor 1-associated protein，WTAP）等［10］。METTL3作为具有催化活性结构域的核心甲基转移酶，与METTL14形成异源二聚体复合物后在WTAP的协助下定位到核小斑对靶位点mRNA进行甲基化修饰［1，10］。METTL3或METTL14的缺失降低了m6A/A的比率，而WTAP的敲除降低了与RNA结合的METTL3复合物的量［10］。
甲基化酶包括ALKB同源物（ALKBH5）和ALKB亚家族的肥胖相关基因（FTO）等，它们的作用是将N6-甲基氧化成羟甲基进行去甲基化修饰，使得该修饰是可逆的［11］。FTO優先去甲基化内部m6多聚核糖核酸中的A，主要是维持A的平衡。ALKBH5与核斑点共定位并影响mRNA加工，最终影响mRNA输出和代谢［11］。
m6A的识别蛋白是含YTH结构域的家族蛋白，包括人类中的YTH结构域家族1-3（YTHDF 1-3）和含有1-2（YTHDC 1-2）的YTH结构域［12］。细胞质YTHDF2部分通过募集cc R4-非去端酶复合物。细胞质m6A阅读者YTHDF1和YTHDF3通过募集翻译起始因子，核阅读子YTHDC1通过优选募集某种剪接因子，加快mRNA导出以及加速某些转录物的衰变；YTHDC2介导mRNA的稳定性和翻译［12］。
2 m6A修饰调节免疫系统
m6A修饰作为一种新的基因表达调控机制，参与细胞分化、细胞增殖和细胞凋亡等，在免疫调控的各个方面发挥着重要的调节作用，已证明m6A修饰是细胞中免疫反应的主要转录后调节因子［13］。
2.1 m6A修饰调节T细胞稳态
m6A修饰是T细胞稳态的重要调节因子，T细胞稳态是维持T细胞池大小的关键过程［13］。LI等人［14］发现m6A修饰控制了幼稚T细胞的分化，敲除小鼠CD4+T细胞中的METTL3基因可降低幼稚T细胞中m6A甲基化水平，导致Th2细胞增多，Th1和Th17细胞减少。其推断，缺乏METTL3的幼稚T细胞不会经历稳态扩增并保持幼稚，主要是因为SOCS家族基因（SOCS1、SOCS3和CISH）显示出较慢的mRNA衰减和提高的蛋白质表达水平，增加的SOCS家族活性抑制IL-7/STAT5信号通路并激活TCR/ERK/AKT通路，导致T细胞增殖和分化降低。此外，m6A修饰维持Treg细胞功能具有重要作用。SOCS mRNA是CD4+Treg细胞中m6A的靶点细胞，METTL3的缺失导致了m6A缺失特定SOCS基因转录本的修饰导致SOCS mRNA的稳定性增强，从而抑制白介素-2-转录因子5 （IL-2-STAT5）信号通路，这对维持Treg细胞功能和稳定性至关重要［15］。由此可见，m6A修饰在调节T细胞亚群，维持T细胞稳态中具有重要作用。
2.2 m6A修饰调节B细胞分化
m6A甲基化在早期B细胞发育中具有重要的调节作用。METTL14的缺失显著降低了发育中B细胞的m6A甲基化，并严重阻碍了小鼠B细胞的发育［16-17］。研究发现m6A修饰通过两种不同机制控制早期B细胞的发育。一种是METTL14缺乏会损害IL-7诱导的Pro-B细胞增殖并过渡到大的Pre-B期，完全阻止了向小前B期的分化；另一种是YTHDF2抑制了转录本对IL-7诱导的Pro-B细胞增殖［17］。该实验证明了m6A修饰在早期B细胞发育中的重要调节作用。
2.3 m6A修饰调节树突状细胞（DC）免疫应答
DC作为抗原呈递新细胞，在免疫应答中起重要作用。WANG等人［18］报道了METTL3介导的CD40、CD80和Tirap（一种信号接头）mRNA的m6A甲基化，其促进了树突状细胞的活化和功能。此外，DC、METTL3的缺失通过降低共刺激分子CD40、CD80和细胞因子IL-12的表达，降低了树突状细胞在体外和体内刺激T细胞应答的能力，从而损害了树突状细胞的表型和功能成熟。他们还发现METTL3介导的某些免疫转录物的m6A甲基化通过YTHDF1增强了它们在DCs中的翻译，从而刺激T细胞活化并增强TLR4/NF-κB激活的信号转导诱导的细胞因子产生。
2.4 m6A修饰调控巨噬细胞极化
巨噬细胞是先天性免疫的重要组成部分。可分为M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞，M1型巨噬细胞主要是由细菌产物LPS或细胞因子IFN-γ刺激产生，具有促炎作用；M2型巨噬细胞主要是由IL-4或IL-13刺激产生，具有抑炎作用［19］。实验表明，m6A修饰可调控巨噬细胞极化。METTL3直接在其编码序列和3'-非翻译区域甲基化mRNA编码信号转导和转录激活因子1 （STAT1），STAT1是控制M1型巨噬细胞极化的主转录因子［20］。 此外，METTL3介导的STAT1 mRNA甲基化显著增加了mRNA的稳定性，继而上调了STAT1的表达［20］。另有研究发现，METTL3在氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的单核-巨噬细胞炎症反应中发挥作用。METTL3和YTHDF2协同修饰过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1-α （PGC-1α） mRNA，介导其降解，降低PGC-1α蛋白水平，从而增强炎症反应［21］。METTL3与YTHDF2协同抑制PGC-1α、细胞色素c （CYCS）和NADH：泛素氧化还原酶亚基C2 （NDUFC2）的表达，降低ATP生成和耗氧率（OCR），增加了细胞和线粒体活性氧（ROS）的积累以及炎症单核细胞中促炎细胞因子的水平［21］。这些证据为METTL3依赖m6A修饰在巨噬炎症反应中的作用提供新的见解。
3 m6A修饰与系统性红斑狼疮
m6A修飾是细胞中免疫反应的重要调节因子，我们推测m6A修饰与SLE存在相关性，m6A修饰可能通过调节免疫系统影响SLE的发生和发展。实验证明m6A修饰参与SLE的发展。LUO与同事们在SLE患者中发现m6A调节因子下调mRNA表达，包括甲基转移酶（METTL3、METTL14、WTAP）、去甲基化酶（FTO、ALKBH5）和识别蛋白酶（YTHDF2）［22-23］，提示m6A修饰参与SLE的发生或发展。SLE患者METTL14和YTHDF2 mRNAs水平与CRP和C3水平相关，而SLE患者ALKBH5 mRNA水平与C3、CRP和自身抗体水平以及皮肤表现相关。此外，逻辑回归和多变量逻辑回归分析显示，YTHDF2或ALKBH5 mRNA表达下调可能与发展为SLE的风险增加有关［22-23］。这些关键因子可能与SLE的发病机制有关。
3.1 m6A修饰甲基转移酶与SLE
METTL3作为甲基转移酶中枢，可通过甲基化修饰特定转录本，促进RNA结合，从而在调节细胞分化、增殖以及免疫调节炎症因子等多种生物学过程中发挥重要作用［24］。目前公认的Th17/Treg失衡、巨噬细胞、树突状细胞与SLE相关。
3.1.1 METTL3与Th17/Treg细胞失衡在SLE中的作用
推测前文提及的m6A修饰对T细胞稳态调控，很可能参与SLE发病的重要环节。Th17/Treg细胞失衡是SLE发病的重要机制［25］。METTL3基因可降低幼稚T细胞中m6A甲基化水平，调节T细胞亚群分化，导致Th2细胞增多，Th1和Th17细胞减少，并维持Treg细胞功能的稳定［14-15］。Th17细胞具有促炎作用，在疾病的活动期，狼疮患者的Th17细胞含量较高［26］。然而，Treg具有免疫抑制功能，对维持自身平衡和自身低反应性至关重要。Treg数量减少和功能障碍在SLE的发病中起至关重要的作用［27-28］。注入狼疮小鼠的Treg能产生抑炎效果并减少器官组织的损伤［29］。因此，METTL3靶向治疗可以改善Th17/Treg细胞失衡，为治疗SLE提供新的希望。
3.1.2 METTL3与巨噬细胞在SLE中的作用
狼疮患者和狼疮动物模型的研究提示，循环和组织浸润巨噬细胞的活化状态及分泌功能存在多种异常［30］。这种异常可能是在发现SLE巨噬细胞清除凋亡细胞碎片的能力有缺陷，导致自身抗原暴露于适应性免疫细胞［31］。狼疮患者和正常人对照的骨髓细胞的基因表达谱存在差异，即M1的STAT1和SOCS3增加，M2的STAT3、STAT6和CD163减少［32］。在小鼠模型中的功能研究显示，M1和M2巨噬细胞在SLE中存在不同作用，M1巨噬细胞起促炎作用促进组织损伤，而M2巨噬细胞起抑制炎症作用参与SLE中的组织愈合［33］。由前文可知，METTL3调控STAT1和SOCS3转录本的修饰。METTL3直接甲基化巨噬细胞极化转录因子STAT1，并增强STAT1 mRNA稳定性，上调STAT1的表达，促进M1巨噬细胞极化；METTL3缺失可导致SOCS3 mRNA衰减和增加的蛋白質表达水平。总之，METTL3通过直接甲基化STAT1和SOCS3 mRNA来驱动M1巨噬细胞极化，可能成为抗炎靶点。
3.1.3 METTL3与DC在SLE中的作用
DC是先天性免疫的重要组成部分，在SLE发病中起重要作用。作为抗原呈递细胞，成熟的DC可以激活T细胞。相反，未成熟的DC可促进T细胞低反应性，并诱导免疫耐受性［34］。因此，耐受性DC是有巨大潜力的潜在治疗靶点，因为它们可以诱导抗原特异性耐受，而不会引起普遍、广泛的免疫抑制［34］。前文提及METTL3促进了DC的活化和功能，METTL3的缺失通过降低某些转录因子的表达，降低DC在体外和体内刺激T细胞应答的能力［18］，因此，METTL3可作为诱导其发生耐受反应成为SLE治疗的新靶点。
3.2 m6A修饰去甲基化酶ALKBH5与干扰素
干扰素通路异常活化在SLE的发病机制中起至关重要的作用［35］。ALKBH5增强去甲基化作用，抑制干扰素的产生。在抗病毒识别过程中，ALKBH5通过解旋酶结构域作用，增强DDX3的去甲基化抗病毒转录物，加强转录物在细胞核中的滞留，从而阻止了它们的翻译并抑制了干扰素的产生［36-37］。
3.3 识别蛋白酶YTHDF1与B细胞耐受在SLE中的作用
YTHDF1通过增加转录因子Foxo3表达和稳定性，在中枢B细胞耐受中发挥作用［38］。SLE发病的中心环节是自身反应性B细胞激活。中枢耐受检查点对于清除自身反应性B细胞和预防自身免疫至关重要。当自身反应性B细胞在未成熟的B细胞阶段遇到抗体时，B细胞受体（BCR）交联会诱导受体编辑，如果编辑后的细胞保持自反应性，则会导致细胞凋亡［39］。来自SLE患者的B细胞中的Foxo3水平与疾病活动性呈负相关，在抗dsDNA抗体升高的患者中Foxo3水平降低，这可能是由于在编辑后保持自反应性的低亲和力B细胞在Foxo3缺失的情况下不适当的存活，并在其他SLE相关缺陷的情况下被激活从而分泌自身抗体［39］。可通过YTHDF1增加转录因子Foxo3表达，诱导B免疫耐受。
4 总结与展望
随着RNA甲基化研究的进步，学者们发现RNA甲基化与SLE发病机制密切相关，然而，目前并没有直接的证据证明m6A修饰参与SLE的发展，其复杂的机制有待进一步探索和阐明。上述我们分析了m6A甲基化作为关键调节因子在mRNA上被修饰，通过调节mRNA翻译来调节免疫反应，为我们理解SLE发病机制提供了新的见解。总之，在调节免疫反应中，m6A甲基化酶及其过程是重要的调控因子，而且m6A甲基化酶相关药物的进一步研究和临床实验是未来治疗的新方向。我们期待未来对m6A修饰在SLE中参与的研究，能够找出m6A修饰与SLE发病机制之间的因果联系，并为我们理解这一难以捉摸的疾病提供新的思路，这样才能更好地开发SLE的治疗方法。
参 考 文 献
［1］李子龙，张芸娇.系统性红斑狼疮的免疫学研究进展［J］.中国当代医药，2022，29（21）：27-30.
［2］WU H， CHANG C， LU Q. The epigenetics of lupus erythematosus［J］.Adv Exp Med Biol， 2020，1253：185-207.
［3］SURACE A E A， HEDRICH C M. The role of epigenetics in autoimmune/inflammatory disease［J］.Front Immunol，2019，10：1525.
［4］吴俊.m6A修饰在系统性红斑狼疮发病中的作用研究［D］.合肥：安徽医科大学，2021.
［5］HUANG J B， YIN P.Structural insights into N6-methyladenosine （m6A） modification in the transcriptome［J］.Genom Proteom Bioinform，2018，16（2）：85-98.
［6］WILKINSON E， CUI Y H， HE Y Y. Roles of RNA modifications in diverse cellular functions［J］.Front Cell Dev Biol，2022，10：828683.
［7］ZHANG Y H， GENG X C， LI Q， et al. m6A modification in RNA：biogenesis， functions and roles in gliomas［J］.J Exp Clin Cancer Res， 2020，39（1）：192.
［8］ZHAO K， YANG C X， LI P， et al. Epigenetic role of N6-methyladenosine （m6A） RNA methylation in the cardiovascular system［J］.J Zhejiang Univ Sci B，2020，21（7）：509-523.
［9］SUN T， WU R Y， Ming L.The role of m6A RNA methylation in cancer［J］.Biomed Pharmacother， 2019，112：108613.
［10］ZACCARA S， RIES R J， JAFFREY S R.Reading， writing and erasing mRNA methylation［J］.Nat Rev Mol Cell Biol， 2019，20（10）：608-624.
［11］ZHANG W， QIAN Y， JIA G F. The detection and functions of RNA modification m6A based on m6A writers and erasers［J］.J Biol Chem，2021，297（2）：100973.
［12］SHI H L，WEI J B， HE C.Where， when， and how： context-dependent functions of RNA methylation writers， readers， and erasers［J］.Mol Cell， 2019，74（4）：640-650.
［13］ZHANG C Y， FU J R， ZHOU Y F. A review in research progress concerning m6A methylation and immunoregulation［J］.Front Immunol， 2019，10：922.
［14］LI H B， TONG J Y， ZHU S， et al. m6A mRNA methylation controls T cell homeostasis by targeting the IL-7/STAT5/SOCS pathways［J］.Nature， 2017，548（7667）：338-342.
［15］SHI H， LIU C H， TAN H Y， et al. Hippo kinases Mst1 and Mst2 sense and amplify IL-2R-STAT5 signaling in regulatory T cells to establish stable regulatory activity［J］.Immunity， 2018，49（5）：899-914.e6.
［16］LIN X， LU L. B cell-mediated autoimmune diseases［J］.Adv Exp Med Biol， 2020，1254：145-160.
［17］ZHENG Z， ZHANG L D， CUI X L， et al. Control of early B cell development by the RNA N6-methyladenosine methylation［J］.Cell Rep，2020，31（13）：107819.
［18］WANG H M， HU X， HUANG M Y， et al.Mettl3-mediated mRNA m6A methylation promotes dendritic cell activation［J］.Nat Commun，2019，10（1）：1898.
［19］劉俊，聂宇，王玉瑶，等.巨噬细胞代谢与组织修复研究进展［J］.现代免疫学，2022，42（3）：248-253.
［20］LIU Y H， LIU Z J， TANG H， et al. The N6-methyladenosine （m6A）-forming enzyme METTL3 facilitates M1 macrophage polarization through the methylation of STAT1 mRNA［J］.Am J Physiol Cell Physiol， 2019，317（4）：C762-C775.
［21］ZHANG X N， LI X，J IA H T， et al. The m6A methyltransferase METTL3 modifies PGC-1α mRNA promoting mitochondrial dysfunction and oxLDL-induced inflammation in monocytes［J］.J Biol Chem，2021，297（3）：101058.
［22］LUO Q， RAO J Y， ZHANG L， et al. The study of METTL14， ALKBH5， and YTHDF2 in peripheral blood mononuclear cells from systemic lupus erythematosus［J］.Mol Genet Genomic Med， 2020，8（9）：e1298.
［23］LUO Q， FU B Q， ZHANG L， et al. Decreased peripheral blood ALKBH5 correlates with markers of autoimmune response in systemic lupus erythematosus［J］.Dis Markers， 2020，2020：8193895.
［24］SHAN J， JIN H， XU Y. T cell metabolism： a new perspective on Th17/treg cell imbalance in systemic lupus erythematosus［J］.Front Immunol， 2020，11：1027.
［25］LI D， GUO B， WU H J， et al. Interleukin-17 in systemic lupus erythematosus：a comprehensive review［J］.Autoimmunity， 2015，48（6）：353-361.
［26］ZHU Y， HUANG Y， MING B， et al. Regulatory T-cell levels in systemic lupus erythematosus patients：a meta-analysis［J］.Lupus， 2019，28（4）：445-454.
［27］LA CAVA A.Tregs in SLE：an update［J］.Curr Rheumatol Rep， 2018，20（2）：6.
［28］GIANG S， LA CAVA A. Regulatory T cells in SLE：biology and use in treatment［J］.Curr Rheumatol Rep， 2016，18（11）：67.
［29］SCALAPINO K J， DAIKH D I.Suppression of glomerulonephritis in NZB/NZW lupus prone mice by adoptive transfer of ex vivo expanded regulatory T cells［J］.PLoS One，2009，4（6）：e6031.
［30］KATSIARI C G， LIOSSIS S N C， SFIKAKIS P P. The pathophysiologic role of monocytes and macrophages in systemic lupus erythematosus：a reappraisal［J］.Semin Arthritis Rheum， 2010，39（6）：491-503.
［31］MAHAJAN A， HERRMANN M， MUOZ L E. Clearance deficiency and cell death pathways：a model for the pathogenesis of SLE［J］.Front Immunol， 2016，7：35.
［32］LABONTE A C， KEGERREIS B， GERACI N S， et al. Identification of alterations in macrophage activation associated with disease activity in systemic lupus erythematosus［J］.PLoS One，2018，13（12）：e0208132.
［33］LI F， YANG Y S， ZHU X H， et al. Macrophage polarization modulates development of systemic lupus erythematosus［J］.Cell Physiol Biochem， 2015，37（4）：1279-1288.
［34］卿平英，劉毅.树突状细胞及中性粒细胞在狼疮发病中的研究进展［J］.分子诊断与治疗杂志，2019，11（3）：245-248.
［35］SU D L， LU Z M， SHEN M N， et al. Roles of pro- and anti-inflammatory cytokines in the pathogenesis of SLE［J］.J Biomed Biotechnol， 2012，2012：347141.
［36］SHAH A， RASHID F， AWAN H M， et al. The DEAD-box RNA helicase DDX3 interacts with m6A RNA demethylase ALKBH5［J］.Stem Cells Int， 2017，2017：8596135.
［37］ZHENG Q L， HOU J， ZHOU Y， et al. The RNA helicase DDX46 inhibits innate immunity by entrapping m6A-demethylated antiviral transcripts in the nucleus［J］.Nat Immunol， 2017，18（10）：1094-1103.
［38］YAP D Y H， CHAN T M. B cell abnormalities in systemic lupus erythematosus and lupus nephritis—role in pathogenesis and effect of immunosuppressive treatments［J］.Int J Mol Sci，2019，20（24）：6231.
［39］OTTENS K， HINMAN R M， BARRIOS E， et al. Foxo3 promotes apoptosis of B cell receptor-stimulated immature B cells，thus limiting the window for receptor editing［J］.J Immunol， 2018，201（3）：940-949.
（收稿日期：2022-07-27 修回日期：2022-09-17）
（编辑：潘明志）
