血清铁和铁调素在心衰患者中的表达及其与心功能的相关性分析

马赛 左庆娟 和丽丽 张国瑞 郭艺芳

(河北省人民医院疼痛科,河北 石家庄 050051)

心力衰竭(heart failure,HF)是多种类型心血管疾病的终末期阶段,由于通常合并一种或多种合并症而导致其再住院率和死亡率居高不下[1]。贫血是HF常见的合并症之一,使用促红细胞生成素治疗贫血并未改善HF的再住院率及死亡率[2],而单独使用静脉铁剂与静脉铁剂和促红细胞生成素联合使用却可同等程度地改善HF的预后[3],因此,学者们关注的焦点逐渐从促进红细胞生成转移至改善铁缺乏(iron deficiency,ID)。近年来,研究发现ID在慢性HF患者中很常见[4],且对HF合并ID的患者进行静脉铁剂疗法可减轻患者的HF表现并提升患者的运动耐力[5]。铁是有机体、细胞、组织及整个生物体必不可少的微量元素[6]。铁调素是目前发现的调节铁稳态的主要物质[7],是由肝脏细胞分泌的肽类物质,主要通过抑制经十二指肠的铁吸收,阻止网状内皮系统的铁释放,最终导致机体缺铁。血清铁调素升高可能是由慢性炎症刺激和/或铁存储过多诱导,血清铁调素降低可反映伴或不伴贫血的机体铁存储过少[8]。在本研究中,以血清铁及铁调素水平反映机体铁状态,旨在探索血清铁及铁调素在非贫血HF患者中的表达水平,进一步分析血清铁及铁调素与心功能的相关性,以期为HF的治疗提供新靶点。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

选取2020年11月—2021年6月于河北省人民医院心内科住院治疗的非贫血HF患者为研究对象。纳入标准:(1) 符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[9]关于射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)诊断标准以及射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)诊断标准;(2)非贫血患者:男性血红蛋白>120 g/L,女性血红蛋白>110 g/L。排除标准:(1)急性冠脉综合征、病毒性心肌炎;(2)严重肝肾功能损害;(3)急慢性感染;(4)甲状腺功能异常、自身免疫性疾病、血液系统以及恶性肿瘤疾病;(5)近1个月有β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blocker,ACEI/ARB)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitors,ARNI)、利尿剂等用药调整;(6)应用铁剂、促红细胞生成素、叶酸及维生素类药物。另选取同期因其他系统疾病住院治疗的非贫血患者为对照组。分为非HF对照组、HFpEF组和HFrEF组3组,每组40例。本项研究已通过本院伦理委员会的审查批准,所有患者知情同意。

1.2 一般临床资料收集

收集入组患者的年龄、性别、体重指数(body mass index,BMI)(体重/身高2)、糖尿病史、他汀类药物服用史、β受体阻滞剂服用史、ACEI/ARB类药物服用史、ARNI类药物服用史、利尿剂服用史及入院时收缩压、舒张压等情况。收集的病例资料,由经过统一培训的临床工作人员录入,且经临床数据收集的监察员进行内容审核。

1.3 血液指标检测

采集所有患者晨起静脉血,应用全自动生化分析仪(COULTER AU5800,BECKMAN公司,美国)检测患者血清白蛋白、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、空腹血糖、钠离子浓度、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)和N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP),应用血常规分析仪检测患者血常规,采用血清铁检测试剂盒(南京建成生物工程研究所)检测患者血清铁水平,采用铁调素检测试剂盒(武汉云克隆科技股份有限公司)ELISA法检测患者血清铁调素水平。

1.4 心脏超声指标检测

由超声科医师应用心脏彩色多普勒超声检测仪(EPIQ7C,飞利浦公司,日本)采集患者左心室长轴切面,将M超取样线置于心室波群,分别测量左心室舒张末期容积和左心室收缩末期容积,并计算左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

HFrEF组患者男性比例高于其他2组(P<0.05)。HFpEF组与HFrEF组收缩压、血清白蛋白、eGFR、TC、HDL-C和LDL-C水平低于对照组(P<0.05),但他汀类药物服用比例高于对照组(P<0.05)。HFrEF组NT-proBNP最高,HFpEF组次之,对照组最低(P<0.05)。对照组血清铁及铁调素最高,HFpEF组次之,HFrEF组最低(P<0.05)。年龄、BMI、舒张压、糖尿病史、β受体阻滞剂服用史、ACEI/ARB类药物服用史、ARNI类药物服用史、利尿剂服用史、ALT、钠离子浓度、TG、空腹血糖和血红蛋白水平3组间无显著差异。见表1。

表1 三组患者一般临床资料比较

2.2 各临床指标与心功能指标的相关性分析

以NT-proBNP和LVEF为代表的心功能指标不符合正态分布,故采用Spearman相关分析。性别、他汀类药物服用史与NT-proBNP正相关,BMI、收缩压、白蛋白、钠离子、eGFR、TC、HDL-C、LDL-C、血清铁及铁调素与NT-proBNP负相关。性别、他汀类药物服用史与LVEF负相关,eGFR、HDL-C、血清铁及血清铁调素与LVEF正相关。见表2。

2.3 HF相关因素分析

2.3.1 logistic回归分析

将是否发生HF作为因变量,将单因素筛查组间差异指标作为自变量行多因素二元logistic回归分析,结果显示eGFR(OR=0.902,95%CI0.838～0.970,P<0.05)、血清铁(OR=0.458,95%CI0.279～0.754,P<0.05)是HF的负相关因素。见图1。

表2 各临床指标与心功能指标的相关性分析

续表

2.3.2 eGFR和血清铁对HF诊断价值的分析

观察eGFR及血清铁在诊断HF的ROC曲线下面积分别为0.812(0.737,0.887)和0.838(0.762,0.914)。eGFR约登指数最大值为0.603,对应的eGFR为86.285 mL/(min·1.73 m2),血清铁约登指数最大值为0.557,对应的血清铁浓度为3.589 mg/L,可认为eGFR<86.285 mL/(min·1.73 m2)及血清铁<3.589 mg/L有助于诊断HF。见图2。

注:SBP为收缩压。

图2 eGFR与血清铁在诊断HF中的ROC曲线

2.4 HF类型相关因素分析

2.4.1 logistic回归分析

将HF类型作为因变量,将单因素筛查组间差异指标作为自变量行多因素二元logistic回归分析,结果显示血清铁(OR=0.303,95%CI0.153～0.600,P<0.05)是HF类型的负相关因素。见图3。

注:SBP为收缩压。

2.4.2 血清铁对HF类型诊断价值分析

观察血清铁在诊断HF类型的ROC曲线下面积为0.792(0.695,0.888)。约登指数最大值为0.475,对应的血清铁浓度为2.083 5 mg/L,可认为血清铁浓度≥2.083 5 mg/L有助于诊断HFpEF,<2.083 5 mg/L有助于诊断HFrEF。见图4。

图4 血清铁在诊断HF中的ROC曲线

3 讨论

慢性HF是一种常见的致死致残率高的临床综合征,为延缓HF患者心功能的恶化,对HF早期诊断并全面评估其危险因素极其重要。ID已被确定为HF的合并症以及改善HF临床症状和生活质量的重要治疗目标[1]。而评估铁状态最准确的方法是骨髓穿刺,但这种侵入性有创检查不适合在临床工作中广泛开展,基于循环铁生物标志物的实验室血液检查是诊断和监测ID的间接的但可接受的方法。迄今为止,ID诊断方法主要是基于对血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度的评估[10]。但如果机体存在急性炎症、氧化应激状态以及消耗、营养不良等情况时,上述两项指标会出现假性升高或降低[11]。铁调素是可替代评估铁状态的指标,是非贫血患者缺铁的极为敏感的指标,在贫血发生前就会有所改变[12]。慢性HF患者常合并ID,进而导致血清铁调素水平下降。有研究[13]证实,对于合并ID的HFrEF患者,补充铁剂治疗具有显著的临床获益。对于HFpEF患者,Núez等[14]发现合并ID的HFpEF患者血清中铁蛋白和转铁蛋白饱和度水平与峰值摄氧量、运动耐量等相关;但Kasner等[15]却认为ID与HF、运动耐量等无显著相关性,伴或不伴有ID的HFpEF患者,心脏收缩及舒张功能无明显差异。

本研究以血清铁及铁调素水平反映机体ID状态,进而评估ID在HF患者中的意义。经HF相关因素分析发现,收缩压、他汀类药物服用史、eGFR、血清铁是HF的独立影响因素。他汀类药物成为HF的正相关因素可能与在临床实际工作中,该类药物是HF药物治疗方案中的重要组成部分相关[16],且HF发生时,血流动力学不稳定,极易造成低血压,故收缩压成为HF的负相关因素。有研究[17]表明,慢性HF合并肾功能不全患者的死亡率比慢性HF肾功能正常的患者高,提示肾功能异常对慢性HF患者的预后有显著影响。本试验分析显示eGFR为HF的负相关因素,且更具有HF的协助诊断价值。血清铁是HF及HF类型的独立负相关因素,血清铁水平在HFrEF组患者中下降的程度比HFpEF组患者中更明显。血清铁调素虽未成为HF的独立影响因素,但3组患者血清铁调素水平之间存在显著差异,并与心功能指标显著相关,也就是说,无论是HFrEF还是HFpEF,即使不存在贫血,ID仍为慢性HF患者合并症之一,且HFrEF患者ID更显著。

Nanas等[18]对37例终末期HF患者进行了骨髓活检以明确HF患者铁代谢状态,结果发现27例患者存在ID。慢性HF患者发生ID的机制尚不明确,可能与铁摄入及吸收减少、铁损失增加及铁分布异常等因素有关[19]。HF及肝脏淤血等慢性炎症状态可刺激肝脏分泌铁调素,铁调素可减少肠道对铁的吸收,并使铁储存在网状内皮系统及肝脏中,造成铁分布异常[20]。研究[21]表明,低血清铁调素水平是HFrEF患者3年死亡率增加的显著且独立的预后因子。尽管血清铁调素水平与肝脏中铁调素的表达量相关,但尚且存在血清铁调素肝外来源的假设学说,比如来自缺血和/或灌注不足的心肌组织,有证据提示在心肌缺血、心肌炎和伴有慢性肾脏疾病的HF实验模型中,心肌铁调素的表达量增加[22],即对于心脏而言,铁代谢状态不仅受全身铁调素调节,还受局部铁调素调节,二者之间的平衡对心脏铁稳态来说非常重要。研究[21,23]发现,在HF早期可检测到铁代谢异常,主要表现为血清铁蛋白和铁调素水平升高,在无明显炎性细胞因子升高的情况下,反映出机体铁储存的增加;相反地,在慢性HF阶段,低血清铁调素水平和ID伴随着HF进展到终末期。笔者团队之前的研究[24]证实,在高盐饮食致高血压及HFpEF大鼠心肌组织中存在铁依赖性的脂质过氧化及氧化应激反应,即铁死亡过程,反映出HFpEF发生时心肌组织铁负荷状态,但具体的病理生理机制及其调控机制仍在进一步研究中。

对于合并ID的急慢性HF患者,无论是否存在贫血,应用静脉补铁药物可中度或显著改善患者HF症状、运动耐力及生活质量,降低这些患者的HF总住院率或心血管死亡率[25-26]。尽管当前HF治疗指南中强调纠正ID的重要性,并建议静脉补充铁剂作为其治疗手段,但ID诊断率和治疗率仍不高[27],这足以引起临床医师的重视。

综上,本研究表明,ID是慢性HF的合并症之一,血清铁作为HF及HF类型的独立负相关因素,同时具有HF的协助诊断价值,为全方面评估HF合并症及危险因素提供了新靶点,以期为HF的诊疗提供新的生物标志物并延缓HF的发生与进展。本研究不足之处在于以血清铁及血清铁调素两项指标来评估ID可能不全面,可联合血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、可溶性转铁蛋白受体等指标综合评估;临床样本量较小,且缺少中间范围射血分数心力衰竭相关资料,需扩大临床样本量来进一步证实;且在今后的研究中可深入扩展,如在不同病因(如缺血性心肌病、扩张型心肌病、肺心病等)所致HF患者中分类观察,更加深入地探究血清铁及铁调素的基础研究价值与临床价值。