ProGRP、CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、SCC对不同病理类型肺癌的诊断价值及联合检测的临床意义

齐艳春,陈玲玲,全 勍,徐 楷,相 霏

(牡丹江市肿瘤医院检验科,黑龙江 牡丹江 157000)

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率在所有癌症类型中排名第一[1],严重威胁人类的生命健康。尽管临床诊治手段有所提高,但由于诊断不及时、受益人群有限、患者耐药等原因,肺癌的5年生存率仍不容乐观[2]。因此,肺癌的早期诊断和准确分型是提高肺癌患者生存率的关键策略。

肿瘤标志物是一类存在于肿瘤组织和宿主体液中的分子,可以反映肿瘤的存在和特征[3]。肿瘤标志物具有易获取标本、经济实惠等优点已成为临床肺癌诊断和监测的重要辅助评价方法。本研究通过检测患者和正常人群血清中胃泌素释放肽前体(gastrin-releasing peptide precursor,ProGRP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、细胞角蛋白 19 片段(cytokeratin 19 fragment,CYFRA21-1)、糖类抗原(carbohydrate antigen125,CA125)和鳞 状 细 胞 癌 抗 原(Squamous cell carcinoma antigen,SCC)六项肿瘤标志物的水平,分析其对肺癌的诊断、判断病理类型及单独和联合检测在肺癌诊断中的临床效能评价。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2021年12月至2022年10月就诊于我院的肺癌患者281 例(肺腺癌173 例,肺鳞癌55 例,小细胞肺癌53 例)纳入观察组。将同期体检的120 例健康人群纳入对照组。肺癌组男性164 例,女性117 例,年龄30～96 岁,平均(64.49±9.74)岁,对照组男性65 例,女性55 例,年龄40～70 岁,平均(52.58±9.20)岁。

肺癌患者纳入标准:(1)经病理学、影像学、临床体征等检查,首次确诊为肺癌且已明确病理类型;(2)未接受手术、抗肿瘤药物及放射治疗;(3)无合并其他肿瘤;(4)肝、肾、心功能没有严重异常。(5)未服用过影响ProGRP、CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、SCC水平的药物。健康体检者无肿瘤疾病、肺部疾病、心脏疾病。病史资料的收集已取得患者的知情同意并通过医学伦理委员会审核。

1.2 实验室检查采集两组研究对象清晨空腹肘静脉血5 mL,3 000 r/min离心10 min,去除溶血、黄疸的标本后,取上层分离血清待检。应用罗氏e801全自动电化学发光仪器及其配套试剂,严格根据其操作说明检测并通过室内质控。六种肿瘤标志物参考范围:(测定值超出参考值上限判定为阳性)ProGRP:28.3～65.7 pg/mL、CEA:≤3.4 ng/mL、CYFRA21-1:<3.3 ng/mL、NSE:<16.3 ng/mL、CA125:0～35 U/mL、SCC:≤2.7 ng/mL。

1.3 观察指标(1)肿瘤标志物检测结果:比较二组研究对象ProGRP、CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125和SCC的检测结果;(2)肿瘤标志物阳性率:肿瘤标志物阳性判断标准见参考范围,计算观察组ProGRP、CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125和SCC检测结果的阳性率:阳性病例/肺癌病例(%);(3)肿瘤标志物与肿瘤病理类型的关系;(4)肿瘤标志物单独和联合检测的诊断效能。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0及Graphpad 7统计软件进行分析。对数据进行正态分布和方差齐性分析,计量资料不符合正态分布,以中位数(四分位数)[M(P25,P75)]表示。计量资料组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料以例和率表示,组间比较采用Pearson卡方检验。采用Logistic回归和ROC曲线分析6种肿瘤标志物单项及联合检测对肺癌、肺腺癌、肺鳞癌及小细胞肺癌的诊断价值。根据各标志物的cut-off值分析各指标单独与联合检测的敏感性与特异性。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清肿瘤标志物检测水平比较与健康对照组相比,肺癌组患者的血清肿瘤标志物ProGRP、CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125和SCC均明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。其中,CEA在肺腺癌患者的平均水平最高,CYFRA21-1和SCC在肺鳞癌患者中的平均水平最高,ProGRP和NSE在小细胞肺癌患者的平均水平最高,见表1。

表1 各组血清肿瘤标志物浓度水平比较[Median(P25,P75)]

2.2 各组血清肿瘤标志物阳性率比较患者肿瘤标志物测定值超出参考值上限判定为阳性,三种肺癌病理类型中的六种肿瘤标志物阳性率均高于健康对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。其中,肺腺癌中CEA阳性率最高,肺鳞癌中CYFRA21-1阳性率最高,小细胞肺癌ProGRP阳性率最高,见表2。

表2 各组血清肿瘤标志物阳性率比较[n(%)]

2.3 各组血清肿瘤标志物单独及联合检测诊断肺癌效能评价患者血清肿瘤标志物对不同病理类型肺癌的诊断效能有一定的差异。与单个肿瘤标志物检测相比,血清ProGRP、CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125和SCC联合检测对肺癌的诊断效率最高,AUC=0.976,见表3,图1。随后对肿瘤标志物单独及联合检测的对肺癌的总体诊断效能进行检测,结果发现六项标志物联合检测的敏感性(88.3%)和特异性(96.7%)均高于单独检测,证明联合检测具有更高的肺癌诊断效能,见表4。

表3 肿瘤标志物单独及联合检测肺癌的ROC曲线下面积[AUC(95% CI)]

图1 肿瘤标志物单独及联合检测诊断肺癌诊断价值ROC曲线图

表4 肿瘤标志物单独及联合检测诊断肺癌的总体诊断效能[%]

3 讨论

肿瘤标志物是肿瘤细胞代谢并分泌产生的活性成分,最先积聚在病灶,随着代谢产物的增加,刺激周围组织细胞,致使肿瘤抗原大量释放[4]。肿瘤标志物可反映肿瘤的性质,指导肿瘤的临床诊治,判断预后,对于术后无可测量肿块患者具有重大意义。目前常用于肺癌临床诊断和疗效监测的肿瘤标志物有CEA,NSE,SCC,CYFRA21-1,ProGRP及CA125。不同肿瘤标记物对肿瘤的诊断有不同的指向性。

CEA是一种广谱肿瘤标志物,可用于肺癌[5]、乳腺癌[6]、消化系统肿瘤等临床诊断和治疗效果评价。研究发现CEA与CT检查结合可提高良恶性肺结节诊断的敏感性和特异性[7],而术前术后CEA升高均是I-III期肺腺癌的独立不良预后因素。围手术期常规检测CEA可为肺癌手术后患者提供有价值的预后信息[8]。本研究中CEA在肺腺癌患者血中的浓度和阳性率最高,对总体肺癌、肺鳞癌和肺腺癌的诊断效能较好,特异性可达90%,但敏感性欠佳。有望与其他标志物联用提高诊断的特异性。

ProGRP可作为肺癌[9]、甲状腺髓样癌[10]、前列腺癌骨转移[11]等疾病的生物标志物,在诊断和监测早期小细胞肺癌时比NSE具有更高的敏感性和特异性。ProGRP诊断Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期SCLC的临界值分别为56、71和99 ng/L,在小细胞肺癌的不同阶段用不同的临界值可以提高诊断效率[12]。本研究中ProGRP在小细胞肺癌中的平均浓度最高,为1 163.0 ng/L,诊断ROC曲线下面积是0.963,具有良好的临床诊断价值。

NSE主要分布于正常神经和具有神经内分泌功能的细胞内,细胞受损后释放入血,导致外周血中浓度升高。NSE在小细胞肺癌[13]、乳腺癌[14]、食管鳞状细胞癌[15]等肿瘤中具有诊断和判断预后价值。小细胞肺癌血清NSE高表达与肿瘤分期晚、远处转移和总生存差正相关[14]。我们的研究结果显示NSE在小细胞肺癌中表达最高,平均含量为38.5 ng/mL,阳性率达到47%,高于其他类型肺癌。NSE对肺癌和小细胞肺癌都具有一定的预测价值,ROC曲线下面积均超过了0.9,灵敏度和特异度均超过80%,诊断效能良好。

CYFRA21-1是细胞角蛋白19片段,在肺癌、肝癌、食管癌、宫颈癌等疾病诊断中有重要意义,可反映体内总的肿瘤质量和从降解的肿瘤细胞中释放出来的癌细胞溶解的程度[16]。CYFRA21-1可为影像学难以确定良恶性的肺部阴影提供指导,也可预测肺癌治疗的效果和进展状况,与肺癌的转移部位和组织学分级密切相关[17]。Yuan等发现CEA、CYFRA21-1和NSE联合可以提高对肺癌的诊断率[18]。本研究中CYFRA21-1在肺鳞癌中浓度是7.9 ng/mL,高于其他病理类型和健康对照组。诊断ROC曲线下面积及灵敏度、特异度均无明显优势,有望通过联合应用提高诊断价值。

CA125单独应用常见于筛查上皮性卵巢癌,联合应用常见于与其他肿瘤,如TPS、CA125、CA15-3和CEA联合应用于乳腺癌诊断[6],CEA、CA125联合自身抗体应用于肺癌提高诊断的有效性[19],CA125和NSE联合检测还可预测肺癌患者的肝转移[20]等。本研究中患者血清CA125含量较对照组明显升高,在肺腺癌中阳性率最高,达到72%,但单独诊断的价值劣于其他标志物。

SCC几乎在所有鳞癌中均高表达,包括头颈部、食管[21]、肺[22]、宫颈[23]、皮肤鳞癌等。以往研究中证实SCC对非小细胞肺癌,尤其是肺鳞癌的诊断有明显的指示作用。本研究中肺鳞癌患者的SCC浓度最高,明显高于其他病理类型和健康人群,但阳性率仅为30%,诊断性曲线下面积为0.852。可见SCC虽然可以区分疾病和健康人群,但单独诊断并不具有明显的优势,与已有研究结果相似,但联合其他标志物的诊断效能会有所提升。

ProGRP、CEA、CA125、NSE和SCC和CYFRA21-1均为肺癌相关肿瘤标志物。目前实验室检测已经实现自动化,适用于更大规模的肺癌筛查。本研究收集281例肺癌患者和120例健康人群血清进行上述肿瘤标志物检测,结果显示六种肿瘤标志物在患者血清中的浓度明显高于对照组,符合疾病诊断的初衷。随后对标志物单独和联合检测的诊断效能进行比较,发现只有NSE作为单一标志物对所有病理类型以及肺癌总体的诊断ROC曲线下面积有意义,而将多个变量统一为一个变量进行ROC曲线分析发现,联合应用六种标志物绘制的ROC曲线,均取得了良好的效应,尤其是在肺癌总体诊断中体现出了极大的优势,AUC为0.976。且联合诊断的敏感性为88.3%,特异性为96.7%,均可证实六项标志物联合检测可更好地诊断肺癌。

随着肺癌发病率的逐年增高以及生活中肺部疾患率的增加,人们对体检愈发重视。高分辨率CT扫描仪的普及使得越来越多的人在体检中发现肺部小结节,但常因难以鉴别良恶性影响治疗决策。肺癌筛查的目的在于确定良恶性并加以干预而不是过早进行病理分型。肺癌肿瘤标志物的单独检测往往只在特定的病理类型中具有较强的特异性,以此为依据判断良恶性容易造成漏诊。本研究中六项血清肿瘤标志物的联合检测特异性高,诊断价值强,适用于肺癌的筛检。

综上所述,血清ProGRP、CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、和SCC六项联合检测为肺癌的诊断提供了无创性且相对经济的方案,对于部分难于获取病理标本及无法进一步进行分型的患者提供了新的诊断途径,并可以提高肺癌的诊断效能,对肺癌的早期诊断,辅助判断病理类型,明确临床诊疗思路具有十分重要的意义。而联合检测对患者预后的影响以及对手术、放疗、化疗以及免疫治疗效果的评价有待于进一步研究。