苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤的效果

黄文娟 王 莉 黄 瑛 周志刚 李 皎 张云平

1.江苏省宜兴市人民医院血液科，江苏宜兴 214221；2.江苏省人民医院血液科，江苏南京 210029

惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤（indolent B-cell non-Hodgkin’s lymphoma，B-iNHL）主要包括滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）、边缘区淋巴瘤（marginal lymphoma，MZL）和小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）等[1]。利妥昔单抗+环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松（R-CHOP）方案是治疗B-iNHL 的标准方案，但不良反应较多[2-3]。因此，探索新的治疗方案具有十分重要的意义。苯达莫司汀兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重功能，国外已有较多研究报道探讨了苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）方案治疗套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）和B-iNHL 的效果[4-5]。苯达莫司汀在我国获批上市的时间较晚，所以国内关于BR 方案治疗B-iNHL 的研究报道甚少。鉴于此，本研究通过回顾性分析在宜兴市人民医院和江苏省人民医院治疗的B-iNHL 患者45 例，以探讨BR 方案的治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020 年1 月至2021 年3 月在宜兴市人民医院和江苏省人民医院治疗的B-iNHL 患者45 例。纳入标准：病理学确诊为B-iNHL，包括1 ～2 级FL、LPL、SLL、MZL；初次确诊，未接受过其他治疗；预计生存期≥6 个月。排除标准：合并其他恶性肿瘤；合并重要器官功能障碍。根据治疗方法不同分为对照组（n=20）和观察组（n=25）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审批（伦审2020 技045），患者知情同意并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

对照组给予R-CHOP 方案：利妥昔单抗（规格：100 mg ∶10 ml/支，国药准字J20080054，罗氏制药有限公司）375 mg/m2，静脉滴注4 ～6 h，d1；环磷酰胺（规格0.2 g/支，国药准字H32020857，江苏盛迪医药有限公司）750 mg/m2，d1；表柔比星（规格10 mg/支，国药准字H19990280，海正辉瑞制药有限公司）60 mg/m2，d1；长春新碱（规格：1 mg/支，国药准字H 2 0 0 4 3 3 2 6，海正辉瑞制药有限公司）1.4 mg/m2，d1；泼尼松（规格：25 mg ∶5ml/支，国药准字H36022366，江西国药有限责任公司）40 mg/m2，d1 ～d5。1 个疗程3 周，共治疗6 个疗程。观察组给予BR 方案：利妥昔单抗375 mg/m2，d1；苯达莫司汀（规格：25 mg/支，国药准字H20193358，正大天晴药业集团股份有限公司）90 mg/m2，静脉滴注30～60 min，d1～d2。1个疗程4周，共治疗6个疗程。

1.3 观察指标

①临床疗效：按Cheson 2007 标准[6]，将临床疗效定义为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（disease progression，PD），客观 缓 解 率（objective remission rate，ORR）=CR+PR。②生存率：随访截止于2022 年11 月23 日，计算无进展生存率（progress free survival rate，PFS）和总生存率（overall survival rate，OS）。③不良反应：记录白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、脱发、发热等不良反应的发生情况。④生存质量：采用生命质量核心问卷（quality of life core questionnaire，QLQ-C30）评价生存质量[7]，分值0 ～100 分，得分越高表明生存质量越高。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（s）表示，采用t检验，计数资料以 [n（%）]表示，采用χ2检验或Fisher 精确概率法，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

两组CR 率和ORR 率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 生存率比较

随访截止时，观察组未出现疾病进展、复发或死亡，对照组出现2 例疾病进展。两组1 年PFS 率和OS 率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 两组生存率比较[n（%）]

2.3 不良反应比较

观察组白细胞减少、中性粒细胞减少、恶心呕吐、脱发、发热的发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表4 两组不良反应比较[n（%）]

2.4 生存质量比较

治疗前，两组QLQ-C30 评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。治疗后，两组QLQ-C30 评分均较治疗前降低，但观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表5。

表5 两组生存质量比较（分，x ± s）

3 讨论

B-iNHL 恶性程度相对较低，病情进展缓慢，对于无症状患者建议等待观察，但存在全身症状或大肿块的患者需积极治疗。B-iNHL 患者主要为中老年人群，身体功能较差，R-CHOP 方案的毒副作用大。因此，如何选择合适的治疗方案，延长患者生存期，最大限度地减少毒副作用和提高生活质量，尤为重要。苯达莫司汀的化学结构包含氮芥基团和苯并咪唑环，所以其兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重功能，能够干扰肿瘤DNA 合成、诱导肿瘤细胞凋亡和诱导肿瘤细胞有丝分裂紊乱[8-9]。

Rummel[10]和Flinn[11]两个大型前瞻随机对照研究显示BR 方案对iNHL 和MCL 有较好的效果和安全性。Rummel[10]研究显示，BR 方案中位PFS（69.5 个月）和CR 率（40%）均高于R-CHOP方案，且血液系统不良反应、感染、脱发等发生率更低，但两种方案ORR 率和中位OS 无统计学意义。Flinn[11]研究显示，BR 方案CR 率（31%）、ORR（97%）和5年PFS率（65.5%）均高于R-CHOP/R-CVP 方案，但两种方案5 年OS 率无统计学意义。

本研究中，观察组CR 率（36.00%）和ORR（92.00%），与对照组CR 率（30.00%）和ORR（90.00%）比较无统计学意义，这与Rummel 等[10-11]结果有出入。究其原因，上述两项大型研究均纳入了MCL病例，MCL 兼具惰性和侵袭性的生物学特性，治疗难度较大，而本研究纳入的均为惰性淋巴瘤；而且淋巴瘤是一种高度异质性的肿瘤，不同病理分型的肿瘤和不同个体对治疗的反应性有较大差异[12]。本研究中，两组1 年PFS 率和OS 率比较无统计学意义。苯达莫司汀在国内上市时间较晚，随访时间短，故无法比较两种方案的远期预后。但结合已有的研究报道[13-14]来看，BR 方案的治疗效果是稳定可靠的。安全性方面，本研究中，观察组白细胞减少、中性粒细胞减少、恶心呕吐、脱发、发热的发生率明显低于对照组，说明BR 方案不良反应较低。这与Rummel 等[10，15]的研究报道一致。本研究中，治疗后，观察组QLQ-C30 评分高于对照组，说明BR 方案对患者生存质量的影响小于R-CHOP方案。

综述所述，BR 方案治疗B-iNHL 的效果与R-CHOP 方案相当，但不良反应小，对生存质量影响小。由于苯达莫司汀在国内上市时间较晚，本研究纳入的样本量小，随访时间短，所以本研究尚无足够证据证明两种方案在治疗效果方面的差异。后期仍需纳入多中心、大样本的长期随访研究，进一步证实。