OA 合并OP 患者IL-1、IL-6、IL-1β 的表达及临床意义

王强 陈俊 缪逸鸣 蒋晓伟 沈影超 江文涛

骨性关节炎（Osteoarthritis，OA）、骨质疏松（Osteoporosis，OP）均属于退行性疾病，多好发于中老年人，且与人体衰老存在密切联系［1］。其中OP 是以低骨密度、骨组织微结构破坏为特征的全身性骨骼疾病，可导致骨脆性、骨折风险增加。OA 则是由遗传、代谢、生化等因素与炎症相互作用诱发的关节软骨损伤［2］。OA 与OP 均为主要的公共卫生问题，对中老年人整体健康、生活质量造成严重影响。细胞因子是参与OA 合并OP 的重要因素之一，它们通过促进分解代谢和参与关节破坏，最大程度上干扰关节自身及周围组织的代谢［3-4］。白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）及白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）是较为常见的细胞因子，已有研究证实，OA患者软骨与滑膜中IL-1、IL-6 及IL-1β 水平均会增高，是导致软骨细胞凋亡的刺激因子［5］。但目前有关IL-1、IL-6 及IL-1β 与OA 合并OP 关系的报道鲜为少见。鉴于此，本研究将通过分析OA 合并OP 患者资料，探讨IL-1、IL-6 及IL-1β 在OA 合并OP 患者中的表达及临床意义，以期为OA 合并OP病情动态监测与防治提供可靠的细胞因子指标。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年10 月至2022 年11 月常熟市中医院收治的122 例OA 合并OP 患者的临床资料。纳入标准：①患者均患有骨质减少或OP 合并有症状的膝关节OA，均符合膝关节OA、OP 相关诊断标准［6］；②年龄＞18 岁，静息痛病史1 年以上；③具备完整临床资料；④均存在膝关节感觉异常、运动异常，低骨密度检测结果显示T≤-2.5SD。排除标准：①近1 个月内存在激素类药物注射史；②存在全身或膝关节严重感染疾病史；③恶性肿瘤、自身免疫学疾病者；④近1 周内存在非甾体类药物、局部封闭治疗者。将122 例OA 合并OP 患者纳入研究组，其中男69 例，女53 例，年龄平均（63.69±9.46）岁；OA 合并OP 病程平均（2.11±0.12）年。另选择同期98 名健康体检者作为健康组，男52 例，女46例，年龄平均（64.25±10.97）岁。两组资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者或家属已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 骨密度检测

采用DXA 骨密度仪在受试者股骨颈与L1-4腰椎处测量低骨密度，受试者取仰卧位。对于左髋和腰椎，研究中允许的最大百分比变异系数分别为2.5%和1.8%［7］。在预测试中满足该目标的技术人员可以进行DXA 扫描。

1.2.2 IL-1、IL-6 及IL-1β 检测

清晨抽取所有受检者空腹静脉血5 mL，置于未加抗凝剂的离心管中，以4 000 r/min 离心10 min，离心半径10 cm，随后分离上层血清，采用EP管进行分装，置于-80℃低温保存备用。IL-1、IL-6及IL-1β 水平均采用酶联免疫吸附法检测，检测仪器：芬兰雷勃公司提供的全自动酶联仪，试剂盒均购自上海酶联实业有限公司，具体步骤严格按说明书执行。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用（）表示，两组间比较采用独立样本t检验。相关性使用Pearson 相关性分析；绘制受试者工作特征（ROC）曲线评价IL-1、IL-6、IL-1β 联合检测对OA 合并OP 的预测价值；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组IL-1、IL-6 及IL-1β 水平变化情况比较

研究组IL-1、IL-6 及IL-1β 水平均显著高于健康组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组IL-1、IL-6 及IL-1β 水平比较（）Table 1 Comparison of IL-1，IL-6 and IL-1β levels between the two groups（）

表1 两组IL-1、IL-6 及IL-1β 水平比较（）Table 1 Comparison of IL-1，IL-6 and IL-1β levels between the two groups（）

2.2 两组骨密度比较

研究组腰椎、股骨颈的骨密度均低于健康组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组骨密度比较（）Table 2 Comparison of bone mineral density between the two groups（）

表2 两组骨密度比较（）Table 2 Comparison of bone mineral density between the two groups（）

2.3 IL-1、IL-6 及IL-1β 与骨密度的相关性

相关性分析结果示，IL-1、IL-6 及IL-1β 与患者骨密度均呈显著负相关关系（P＜0.05）。见表3。

表3 IL-1、IL-6 及IL-1β 与骨密度的相关性Table 3 Correlation of IL-1，IL-6 and IL-1β with bone mineral density

2.4 IL-1、IL-6、IL-1β 联合检测对OA 合并OP 的预测价值

ROC 结果显示，IL-1、IL-6、IL-1β 单项检测曲线下面积（AUC）分别为0.831、0.879、0.800，均明显低于三者联合预测（IL-1+IL-6+IL-1β）的0.890（P＜0.05）。见表4 及图1。

图1 IL-1、IL-6、IL-1β 联合预测OA 合并OP ROC 曲线图Figure 1 ROC curve of IL-1，IL-6 and Il-1β combined to predict OA with OP

表4 IL-1、IL-6、IL-1β 联合检测对OA 合并OP 的预测价值Table 4 The predictive value of IL-1，IL-6 and Il-1β combined detection in OA with OP

3 讨论

OA、OP 是临床常见病、多发病，发病率会随年龄增加而逐渐上升，OA 合并OP 会导致患者关节疼痛、关节僵直畸形及关节功能受限，同时还可能伴腰膝酸软、四肢无力等症状［8］。OP 是OA 发生的危险因素，亦可影响OA 进展，OA 则可加重OP。据相关临床数据调查显示，我国OA 合并OP发病率高达30%左右［9］。OA 属于非炎症性关节疾病，但是免疫系统多种成分均参与到OA 炎症活化的病变过程中。骨代谢异常会导致机体出现低度氧化应激，导致免疫系统低度活化，而免疫系统低度活化应激可使机体处于系统性微炎症状态，从而诱发OP［10-11］。炎症在OA 合并OP 病程中的参与作用与调节机制较为复杂，涉及机体免疫机制、炎性细胞因子等，上述因素相互作用、相互影响，各作用平衡可维持正常关节软骨与软骨下骨代谢，若失衡则会诱发关节软骨、软骨下骨代谢异常［12-13］。

IL-1 是免疫系统重要组成部分，可促进软骨与滑膜组织中基质金属蛋白酶的表达，进而刺激滑膜细胞参数中性蛋白酶、胶原酶等，诱发滑膜炎性病变［14］。同时，IL-1 可刺激骨吸收、成骨细胞样细胞增殖，导致关节骨、软骨下骨增生性变化［15-16］。IL-1β 是IL-1基因编码的亚型之一，作为IL-1 的主要活化形式，IL-1β 是一种特异性的敏感炎性指标［17］。IL-1β 可由纤维母细胞、软骨细胞产生，能促进细胞浸润引起炎症和组织损伤。Candar 等［18］指出，IL-1β 在介导OA 患者骨和软骨破坏以及加重其损害方面具有重要作用，可诱导滑膜细胞增殖，降解软骨，同时又刺激IL-1β 的合成，引起恶性循环。IL-6 是相对分子量为22～27 KD 的分泌糖蛋白，其可增加滑膜组织的炎症反应，导致软骨通透性增加，加重局部组织炎性细胞浸润与炎性水肿，促进破骨组织中破骨样细胞的形成，引起软骨的吸收降解破坏，导致成纤维细胞增生［19］。本研究发现，与健康组相比，OA 合并OP 患者IL-1、IL-6、IL-1β 水平更高。究其原因可能是，OA、OP 均与免疫有关，上述炎性细胞因子高水平表达，刺激破骨细胞增殖及分化，同时提高成骨细胞活性，增加了破骨作用，进一步加重OA、OP。本研究还发现，IL-1、IL-6、IL-1β 与腰椎、股骨颈骨密度均呈负相关。说明在发生、发展过程中，在OA 合并OP 患者中IL-1、IL-6、IL-1β 水平增高导致成骨细胞、破骨细胞生成减弱。究其原因，可能与OP 的低转换性骨代谢有关，是诱发患者骨质密度降低的重要原因［20］。进一步ROC 曲线分析发现，IL-1、IL-6、IL-1β检测对OA 合并OP 具有较高的预测价值，且上述因子联合检测AUC 更高，对OA 合并OP 的高危人群筛查作用具有重要的临床参考价值。

综上所述，IL-1、IL-6、IL-1β 在OA 合并OP 患者中呈异常高表达，且与其骨密度具有一定相关性，可作为预测OA 合并OP 的辅助指标。