血清GDF-15、NGAL、HDL-C 对心力衰竭预后的预测价值

王楚 刘美霞 张莉 谢飞飞

心力衰竭是由于患者的心脏的结构以及功能出现异常导致患者的心室充盈以及射血能力降低，作为许多器质性心脏病患者的最终转归。据有关研究报道，2018 年内由于心血管类疾病而死亡的患者人数占据居民死亡人数的40%以上，位居第一［1］。目前的最新统计结果显示我国有1205 万25岁以上的心衰患者，每年有297 万患者，且随着我国老龄化进程，该类疾病的人数越来越多，心衰的发病率以及病死率也在逐步攀升［2］。因此及时地对心力衰竭的患者的预后进行评估，积极调整其治疗方案，对心衰患者的生存率具有积极的意义。而心衰早期的症状以及体征缺乏特异性，需要较为敏感的指标加以诊断。生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是一种factor-β 超家族的抗炎细胞因子，能够反映患者心力衰竭的各个病理过程。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutropil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）最初使用肾脏疾病的指标，近年来，其在心血管疾病的部分领域均有尝试性应用［3］。高密度脂蛋白胆固醇（High density liptein cholesterol，HDL-C）是将胆固醇从肝外组织转运到肝脏进行代谢的之类蛋白，与心血管疾病的发展密切相关。故本研究通过探讨血清GDF-15、NGAL、HDL-C 对心力衰竭预后的预测价值，以期为早期预测心力衰竭患者的预后提供参考价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年7 月至2021 年8 月于河北省人民医院心血管内科就诊并住院的109 例患者作为研究对象，按照患者是否发生主要不良心血管事件（MACE）将患者分为MACE 组（n=28）和NMACE组（n=81）。纳入标准：①符合心力衰竭的相关诊断标准［4］；②左心室射血分数＜40%；③左心室肥大；④年龄≥18 岁；⑤临床资料完整。排除标准：①合并精神类疾病；②合并严重肝、肾功能不全；③无法在随访期间保持联系；④合并自身免疫性疾病。所有患者均自愿参与研究并签署知情同意书。随访时间共1 年，采用电话随访的方式收集患者信息。

1.2 血清学指标检测

于患者入院次日清晨抽取患者5 mL 静脉血，以离心速度3 500 r/min，离心半径10 cm，离心10 min 后收集血清，采用酶联免疫荧光法检测患者血清心肌肌钙蛋白（cardiac troponin l，cTnl）和血浆氨基末端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、GDF-15、NGAL 水平，试剂盒均由生物梅里埃法国股份有限公司提供，采用全自动生化分析仪以直接法检测患者的HDL-C水平［5-6］。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组的一般资料以及血清GDF-15、NGAL、HDL-C 水平比较

两组性别、年龄、体质量指数、饮酒史、吸烟史、高血压发病率和高血脂发病率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。NMACE 组的NYHA 分级为Ⅲ～Ⅳ级的病例数、稳定性冠心病发病率、血清NT-proBNP、GDF-15、NGAL 水平均明显低于MACE 组，且HDL-C 水平明显高于MACE 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组一般资料以及血清GDF-15、NGAL、HDL-C 水平比较［n（%），（）］Table 1 Comparison of general data and serum levels of GDF-15，NGAL and HDL-C between the two groups［n（%），（）］

表1 两组一般资料以及血清GDF-15、NGAL、HDL-C 水平比较［n（%），（）］Table 1 Comparison of general data and serum levels of GDF-15，NGAL and HDL-C between the two groups［n（%），（）］

2.2 影响心力衰竭患者预后不良的多因素Logistic 回归分析

以心力衰竭患者是否预后不良作为因变量（未发生MACE=0，发生MACE=1），以NYHA 分级（Ⅱ级=0，Ⅲ～Ⅳ级=1）、稳定性冠心病（无=0，有=1）、血清NT-proBNP、GDF-15、NGAL、HDL-C水平作为自变量进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，NYHA 分级为Ⅲ～Ⅳ级、血清NT-proBNP、GDF-15、NGAL、HDL-C 均为心力衰竭患者预后不良的独立影响因素（P＜0.05）。见表2。

表2 影响心力衰竭患者预后不良的多因素Logistic 回归分析Table 2 Logistic regression analysis of multiple factors influencing poor prognosis of patients with heart failure

2.3 血清GDF-15、NGAL、HDL-C 对心力衰竭患者预后不良的预测价值

ROC 曲线结果显示，血清GDF-15、NGAL、HDL-C 联合检测预测心力衰竭患者高于单一检测（P＜0.05）。见表3、图1。

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve

表3 血清GDF-15、NGAL、HDL-C 对心力衰竭患者预后不良的预测价值Table 3 Predictive value of serum GDF-15，NGAL and HDL-C for poor prognosis of patients with heart failure

3 讨论

心力衰竭是指一种由于心肌病、血流动力学负荷加重导致的心肌损伤，从而改变患者的心肌功能以及结构，减弱患者的心室泵血充盈的功能，最终使得患者发生心力衰竭。这种疾病作为心血管疾病的终末期疾病，会对心脏造成损伤，这种损伤是不可逆转的，还会随着疾病的加重而加重。汤文文等［7］研究表明急性心力衰竭入院的患者人数是每年急诊内科就诊疾病的前五名，因此，每年由于心力衰竭入院的人数较多。但由于心力衰竭缺乏早期诊断特征，患者确诊时多为中晚期，故本研究通过探讨能够早期预测患者的预后的指标，及早地制定相关的治疗方案，旨在提高患者的生活质量。

GDF-15 作为一种应激反应的蛋白，只在特定的组织中表达，正常的机体状态下，其在其他的组织中的表达都较为微量，但是一旦患者出现缺血、心脏高压负荷以及心力衰竭等情况，GDF-15 水平会明显增加［8］。本研究结果显示，NMACE 组的GDF-15 水平低于MACE 组，段洪强等［9］的研究结果显示，GDF-15 水平随着心功能损伤增加而增加，与心功能存在一定的相关性，与本研究结果一致。GDF-15 具有抑制细胞凋亡的作用，能够修复由于心功能受损引起的细胞凋亡，因此当患者的心脏受到损伤时，即患者发生心力衰竭时，GDF-15的表达水平明显增高。NGAL 可能参与了多种心血管疾病的病理机制，且其水平与冠状动脉病变的严重程度有关［10］。

NGAL 作为一种新型反应患者急性肾小管损伤的指标，能够较现有指标更早的诊断急性肾损伤，且局限性较小。NGAL 主要表达于中性粒细胞、巨噬细胞、脂肪细胞，主要参与机体的氧化应激、炎性反应、免疫反应、细胞分化以及凋亡等多项生理功能。当脂肪在患者的冠状动脉的内壁堆积时，会导致患者的冠状动脉内形成斑块，造成堵塞，使得患者的心脏血供下降并引发心肌缺血［11］。随着患者病情的发展，斑块可能破裂并形成血栓，最后容易导致患者出现心脏严重缺血的现象发生。本研究结果显示，NMACE 组的NGAL 水平均低于MACE 组。NGAL 均为心力衰竭患者预后不良的独立影响因素。外周血的NGAL 能够通过NF-κB、PI3K/AKT 等信号通路诱导患者的内质网应激反应，使得患者的心肌细胞损伤以及凋亡，导致心衰患者心脏功能的下降；同时NGAL 的过表达还会使得患者的机体产生大量的中性粒细胞趋化以及吞噬细胞自噬作用，使得患者的病情加重。赵东等［12］研究表明，血清NGAL 能够作为心衰患者心功能评价指标。

HDL-C 作为肝脏细胞合成的抗动脉粥样硬化的类脂蛋白，能够代谢胆固醇［13］。有研究表明［14］，入院即刻HDL-C 能够作为心衰急性加重患者预后预测指标。本研究结果显示，NMACE 组的HDL-C水平高于MACE 组。HDL-C 均为心力衰竭患者预后不良的独立影响因素。由于HDL-C 水平下降时，患者的性激素、皮质激素以及细胞膜的功能均下降，从而导致患者出现免疫功能的下降，加快患者心脏衰竭的进展，使得患者的预后结果不良［15］。NMACE 组的NT-proBNP 水平均低于MACE 组，且NT-proBNP 为心力衰竭患者预后不良的独立影响因素。当患者的血容量出现超负荷以及心室压力出现增大的情况时，机体会将患者体内的B 型利钠肽裂解为NT-proBNP，以调解血压和血容量，因此心力衰竭患者的NT-proBNP 水平表达高与患者的预后不良具有一定关系。

此外，本研究结果发现，血清GDF-15、NGAL、HDL-C 预测心力衰竭患者预后不良的ROC 曲线下面积分别为0.876、0.834、0.843，可见血清GDF-15、NGAL、HDL-C 对心力衰竭患者预后不良均具有一定的预测价值。此外本研究对血清GDF-15、NGAL、HDL-C 联合检测对心力衰竭患者预后不良的预测价值进行评估，结果发现，其预测心力衰竭患者预后不良的ROC 曲线的AUC 为0.910，高于三者单独检测的预测价值。各个指标均对心力衰竭患者预后不良具有预测价值，但由于综合检测评估能够提高预测的灵敏度和特异度，且补充其余指标所遗漏的内容，因而具有较高的预测价值。

综上所述，血清GDF-15、NGAL、HDL-C 与心力衰竭患者预后不良的发生具有一定的关系，且血清GDF-15、NGAL、HDL-C 联合检测预测心力衰竭患者预后不良具有较高的预测价值，可以为临床预测心力衰竭患者预后不良的风险提供参考。