破译长寿动物的遗传密码

2023-07-06方陵生

科学24小时 2023年8期

方陵生

此图为露脊鲸的插图。科学家估计，露脊鲸的寿命至少为200 年，即使考虑到它们的体形，也比预期寿命要长得多。它们能活这么久的一个原因是其异常活跃的DNA 修复能力，由此减缓了基因组损伤的积累速度

对于大多数人来说，我们在地球上来去匆匆的人生太过短暂。因此，寻找延缓衰老进程和延长寿命的方法，是生物医学研究人员努力的目标。目前绝大多数衰老研究的对象都是果蠅、线虫和小鼠这些小生物，遗传学家选择这些物种的主要原因是它们的寿命周期较短。人类已经从这些生物身上学到了不少延缓衰老、延长寿命的知识。

如今，研究人员正在将研究目标转向一些长寿动物。出于某种原因，一些动物的寿命远超其他动物。研究人员希望通过对长寿基因和对长寿产生影响的生物化学因素的挖掘及理解，帮助人类找到延长自身寿命的“诀窍”。

什么是衰老？通过观察自己和他人身上发生的变化，每个人对衰老都有一个模糊的概念。无情的岁月在我们身上留下各种衰老痕迹，如皮肤下垂、头发变白和关节僵硬。这些都意味着组成身体的成分——蛋白质和其他生物分子，已经不再是我们年轻时的样子了。衰老的身体更容易患上癌症、阿尔茨海默病和糖尿病等慢性病。哈佛医学院研究衰老领域的生物学家瓦迪姆·格拉迪舍夫指出：“生命是一个产生诸如分子损伤之类负面后果的过程，这种损伤会随着时间积累，本质上这就是老化。”

衰老过程对于某些物种来说，发生得比其他物种更快。一个较为明显的现象是，体形较大的动物往往比体形较小的动物更长寿。但相似体形生物的寿命存在着很大差异。例如，家鼠的寿命只有两三年，而与之体形大小类似的啮齿动物裸鼹鼠，寿命超过35年。北极露脊鲸体形巨大，是如今地球上的第二大哺乳动物。它们拥有长达200年的寿命，将其庞大体形因素考虑在内，是生物预期寿命的2倍。同样，体形大小比不上近亲黑猩猩的人类，寿命却是黑猩猩的2倍。

蝙蝠：不可思议的长寿

盘点世界上的长寿动物，最令人瞩目的当数蝙蝠。布氏鼠耳蝠是一种体形很小的蝙蝠，只有普通老鼠体形的三分之一大，但它们的寿命之长令人不可思议。在被抓住做标记的41年后，被重新捕获的布氏鼠耳蝠仍然健壮活泼，充满活力。都柏林大学学院蝙蝠进化生物学家艾玛·蒂琳认为，对于生活在野外的动物来说，这尤其令人惊讶。她在2018年《动物生物科学年鉴》上刊登的一篇与人合著的综述文章中，探讨了蝙蝠在研究衰老方面的价值。对于这种体形的小蝙蝠来说，“其寿命相当于人类活到240至280岁的年龄，而且它们几乎没有衰老的迹象，这种蝙蝠拥有超常的寿命”。问题是，它们为什么能活这么久？

这个问题也许可以从两个方面去思考：其一，进化原因会导致一些物种更长寿，但其他物种为什么没有这么长的寿命？其二，是否有什么遗传和代谢方面的秘诀，让它们能够健康长寿？

第一个问题的答案已经相当清楚，至少有一个粗略的答案。一个物种投入多少能量来防止或修复生命体的破坏，取决于其是否有足够大的生存概率以从这种细胞维护中受益。这意味着，像老鼠这样的小型啮齿动物，如果在机体维护方面投入太多，那么就会与其收益不成正比。因为它很可能在几个月内就成为其他捕食动物的美食，但低投资意味着它的老化速度会加快。相比之下，鲸鱼和大象等物种不太容易受到捕食动物或其他意外事件的影响，在统计学概率上，它们很可能会存活足够长的时间，以获得更多细胞维护机制的好处。

与此同时，英国纽卡斯尔大学生物学家汤姆·柯克伍德指出，鸟类、蝙蝠等动物群体，虽然体形不大，但它们可以通过飞行躲避天敌。因此，其寿命比预期更长不足为奇。同样的道理也适用于裸鼹鼠，它们生活在地下洞穴中，在那里它们基本上可以躲避捕食者。因此，第一个问题的答案不难理解——适者生存的进化机制是这些动物更长寿的原因。

长寿动物如何延缓衰老

研究人员迫切地想要破解第二个问题，即长寿物种如何延缓衰老。随着研究人员对不同物种寿命长短的比较，答案似乎已经呼之欲出。研究发现，长寿物种的分子损伤积累的速度要比寿命较短的物种慢得多。例如裸鼹鼠，它有一个异常精确的核糖体，而核糖体是负责组装蛋白质的细胞结构。罗切斯特大学生物学家维拉·戈尔布诺娃领导的一项研究发现，裸鼹鼠核糖体的出错率仅为正常核糖体的十分之一。该团队在对17种寿命不同的啮齿动物物种进行的后续研究中发现，裸鼹鼠不是唯一拥有精准核糖体的生物。一般来说，寿命较长的物种往往拥有更精确的核糖体。

老年学家罗谢尔·巴芬斯坦领导的一项衰老研究发现了更多关于裸鼹鼠长寿的秘诀。裸鼹鼠的蛋白质比其他哺乳动物的蛋白质更稳定。它们的细胞不但拥有更多帮助蛋白质正确折叠的分子伴侣，而且拥有更有活力的蛋白酶体，帮助处理有缺陷的蛋白质。在遇到氧化应激，以及破坏蛋白质和其他生物分子的反应性化学物质时，这些蛋白酶体会更加活跃。相比之下，小鼠的蛋白酶体效率较低，从而导致受损蛋白质积累起来，并损害细胞的正常工作。

长寿哺乳动物的DNA似乎也得到了更好的维护。维拉·戈尔布诺娃的团队在比较了18种啮齿动物修复DNA分子中双链断裂损伤的效率后发现，寿命较长的物种（如裸鼹鼠和海狸）比寿命较短的物种（如小鼠和仓鼠）表现得更好。这种差异很大程度上是由于长寿物种拥有更强大版本的Sirt6基因，而小鼠的Sirt6基因版本则只会削减小鼠的寿命。

探索发现更多寿命相关因素

但是，随着动物年龄的增长，不仅是基因本身受到影响，而且基因的激活模式也会受到影响。细胞在适当时间和地点开启和关闭基因的一个重要因素是控制基因活动的甲基化位点上的“表观遗传标记”，但随着时间的推移和年龄的增长，这些标记往往会变得更加随机，导致基因活动不那么精确。

加州大学洛杉矶分校的遗传学家斯蒂夫·霍瓦特和他的同事，通过对基因组中近800个甲基化位点状态的评估，能够可靠地估算出个体年龄与该物种最长寿命之间的关系。“表观遗传时钟”与寿命的关系适用于霍瓦特研究小组迄今所研究的192种哺乳动物。

通过深入观察，霍瓦特发现某些甲基化位点可以预测某个物种的寿命，无论取样时物种处于哪个年龄段。假如科学家发现了新物种，通过这种预测法，就可以非常准确地推算出这个物种的最大寿命。

分子技术的进步为研究人员提供了更强大的工具。个体基因被复制到mRNA中，mRNA测序可以揭示基因组中哪些基因在特定时刻是活跃的，这比仅仅列出基因组中的基因更能动态地观察细胞的活动。所谓转录组，是转录后所有mRNA的总称。通过对33种哺乳动物的肝细胞、肾细胞和脑细胞的转录组进行测序，并寻找与寿命相关模式的研究，研究人员发现了很多与寿命相关的因素，包括涉及细胞维持功能的基因活性的差异，如DNA修复、抗氧化防御和解毒能力等。

艾玛·蒂琳的团队对来自法国5个栖息地的鼠耳蝠进行了为期8年的研究。他们每年抓捕这些栖息地里的鼠耳蝠样本，并采集血液样本进行转录组测序。随后跟踪蝙蝠随年龄增长转录组的变化，将其与老鼠、狼和人类的转录组的变化进行比较。其研究的目的在于探究“随着年龄增长，长寿蝙蝠是否会出现如人类年龄增长时一样的调节异常”这一问题。