基于数据挖掘分析治疗慢性心力衰竭的中药专利复方用药规律

高亚宇　刘春玲　殷晟焱　孙童鸽　张宇

【摘要】目的：基于知網治疗慢性心力衰竭中药复方专利，进行数据挖掘，探讨分析治疗慢性心力衰竭的用药规律。方法：检索中国知识资源总库（截至2021年12月）治疗慢性心力衰竭的中药专利复方，借助IBM SPSS Statistics 23.0、WPS Office Excel 11.1.0、SPSS Modeler18.0软件对中药专利复方进行药物频数、性味归经、关联规则及聚类分析。结果：对最终筛选出的80首专利中药方剂、266味中药进行分析，得出15味高频药物，通过关联规则分析挖掘出14条常用药物组合，包括药对3条，三味药的关联组合11条，涉及中药12味。通过聚类分析挖掘出4个中药聚类组合。中药归经分析以肝、肺、脾三经为主，性味以温，甘、苦为主。结论：高频药物和核心组方体现了中药专利复方对慢性心衰治疗原则以“益气温阳、益气养阴、活血化瘀”为主。挖掘治疗慢性心衰的中药专利复方，分析其用药配伍特点及组方规律，为中药治疗慢性心衰进一步深入临床实践奠定基础。

【关键词】数据挖掘；心力衰竭；中药；关联规则；聚类分析

【中图分类号】R541.6+1【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2023）12-0106-07

Analysis of Medication Regularity of Traditional Chinese Medicine Patent Compound Prescription in the

Treatment of Chronic Heart Failure Based on Data MiningGAO Yayu LIU Chunling YIN Shengyan SUN Tongge ZHANG Yu

1.The Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China；

2.The Affiliated Nanjing Hospital of Chinese Medicine of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023， ChinaAbstract：Objective to explore and analyze the rule of drug use in the treatment of chronic heart failure based on the patent of traditional Chinese medicine compound prescription for the treatment of chronic heart failure. Methods The patented compound prescriptions of traditional Chinese medicine for the treatment of chronic heart failure were searched in China knowledge Resources Database （up to December 2021）. The frequency， four properties and five tastes， drug attributions， association rules and cluster analysis were analyzed with the help of IBM SPSS Statistics 23.0， WPS Office Excel 11.1.0 and SPSS Modeler 18.0 software. Results Based on the analysis of 80 patented traditional Chinese medicine prescriptions and 266 traditional Chinese medicines selected， 15 high frequency drugs were obtained. 14 commonly used drug combinations were excavated through association rule analysis， including 3 drug pairs and 11 association combinations of three medicines， 12 traditional Chinese medicines are involved. Four clustering combinations of traditional Chinese medicine were excavated by cluster analysis. The attributions analysis of traditional Chinese medicine is mainly based on the three drug attributions of liver， lung and spleen， and property is warm，tastes are sweet and bitter. Conclusion The high-frequency drugs and core prescription reflect the principle of “benefiting qi and warming yang， benefiting qi and nourishing yin， promoting blood circulation and removing blood stasis” in the treatment of chronic heart failure. Excavate the patent compound prescription of traditional Chinese medicine for the treatment of chronic heart failure， and analyze the characteristics of drug compatibility and the rule of prescription， so as to lay a foundation for the further clinical practice of traditional Chinese medicine in the treatment of chronic heart failure.

Keywords：Data Mining；Heart Failure； Chinese Medicine； Association Rules； Cluster Analysis

心力衰竭（heart failure，HF）是因心脏结构或功能出现异常，导致心室收缩或舒张功能发生障碍，而引起以呼吸困难、疲乏、液体潴留等为表现的一组临床综合征［1］。西医学根据左室射血分数的差异将慢性心衰分为三类，射血分数低于40%称为射血分数降低的心力衰竭，射血分数介于40%～50%之间的心衰称为射血分数轻度降低的心力衰竭，射血分数大于50%为射血分数保留的心力衰竭［2］。在《2014慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》［3］中，根据心衰患者主症及兼症、舌脉辨证分型论治，将心衰病辩证分型为气虚血瘀证、气阴两虚血瘀证、阳气亏虚血瘀证。心衰是各种心脏疾病进展的最终阶段，随着卫生健康事业的迅猛发展，经济水平的提高，全球老龄化加剧，心衰患病率、死亡率、再住院率也呈持续增长趋势［1］。ESC调查研究［2］发现以欧洲为代表的发达国家心衰患病率约为1%～2%，并且患病率与年龄呈明显正相关，小于50岁人群的患病率约为1%，大于70 岁人群的患病率≥10%。2019年我国一项纳入5000万人的流行病学调查显示，25岁以上人群的年龄标准化心衰患病率和发病率分别为1.10%和275/10万人，且患病率及发病率同样随年龄增加而增长［4］。临床上常用于治疗慢性心衰的药物包括利尿剂，ACEI类/ARB类，β受体阻滞剂，醛固酮受体拮抗剂等药物［2］。但常出现因心率偏慢导致β受体阻断药和强心药的使用禁忌，利尿剂长期使用产生利尿剂抵抗，ACEI类药物有多种不良反应，包括干咳、血管性水肿等［1］，长期应用还易出现醛固酮逃逸现象［5］。多位中医学者在治疗心衰病的多年临床经验中发现，中医药可提高患者心功能、从而改善患者气短乏力、水肿等心衰症状，还在改善常规西药治疗心衰产生的不良反应方面有一定疗效。故临床使用中西药结合治疗心衰，可更好地提高患者心功能，改善症状及生活质量。本文对2015～2021年治疗慢性心衰的中药专利复方进行了整理，分析其用药配伍特点及组方规律，为临床中治疗慢性心衰提供更多参考。

1资料与方法

1.1方剂来源与检索在中国知识资源总库（CNKI）中检索关键词“中药/草药and心衰/心力衰竭/慢性心力衰竭”，通过查阅专利中药组方及功能主治进行初次筛选，再按纳入、排除标准进行再次筛选，最终检索出2005年至2021年治疗慢性心衰的中药复方专利80项。

1.2纳入标准①具有完整的中药组成，且功能主治需明确说明治疗慢性心衰的专利；②内服方剂，包括丸、散、汤、颗粒等剂型的专利。

1.3排除标准①重复发表的专利；②服用方法非口服的专利；③运用藏药、蒙药等少数民族药的专利；④主治慢性心力衰竭合并其他疾病的专利。

1.4数据的规范化将80项专利复方中的268味中药录入EXCEL 11.1 中，根据《中国药典》［6］《中药大辞典》［7］《中华本草》［8］等进行中药名称规范。例如，将“山萸肉”“山茱”“萸肉”统一规范为“山茱萸”，剔除小黑三枝、白芊两味无书籍记录中药，共计266味中药。

1.5数据录入与分析将80项专利中药复方，共计266味中药录入EXCEL（11.1版本）中， 再进行核对，保证录入数据的准确性。具体步骤：①药物频次统计：将录入EXCEL的266味中药经过整理后，得出高频的15味中药进行分析。②性味归经分析：通过翻阅《中国药典》《中华本草》《中药大辞典》等书籍，查找并记录266味中药的性味归经，使用EXCEl求和函数进行性味归经的统计。③组方用药规律分析：借助SPSS Modeler 18.0对录入的266味中药进行关联规则分析，设置相关系数，支持度为 10，置信度为0.8，得出支持度较高的药物关联组合。④中药聚类组合分析：使用IBM SPSS Statistics 23.0程序对录入数据进行聚类分析，设置相关系数，最大聚类10，最小聚类5，运用聚类分析提取中药聚类组合。最后将数据分析结果形成图表，进行分析讨论。

2结果

2.1中药复方专利高频药物分析收集录入治疗慢性心力衰竭的中药专利复方共 80首，其中涉及中药266味，单味药频次最高39次，最低1次。有23味中药组方使用频次大于10次，前15味中药药名及频次见表1。

2.2中药复方专利关联规则分析使用IBM SPSS Modeler 18.0软件，按支持度个数为10，置信度为0.8，分析266味中药的关联规则得出14条高频使用药物组合，包括药对3条：当归与红花，丹参与薤白，茯苓与水蛭。三味药的关联组合11条：茯苓与葶苈子、丹参；黄芪与葶苈子、桂枝；茯苓与葶苈子、桂枝；桂枝与白术、黄芪；茯苓与葶苈子、白术；白术与甘草、茯苓；黄芪与甘草、茯苓；麦冬与五味子、桂枝；桂枝与白术、丹参；黄芪与白术、丹参；桂枝与甘草、白术。涉及中药12味：黄芪、茯苓、桂枝、白术、当歸、麦冬、丹参、葶苈子、红花、薤白、水蛭、甘草。详见表2。

运用IBM SPSS Modeler 18.0软件分析266味中药，得到中药关联规则网状图，可以得出10条强链接：①桂枝-茯苓，②桂枝-黄芪，③桂枝-丹参，④桂枝-白术，⑤茯苓-人参，⑥茯苓-丹参，⑦茯苓-黄芪，⑧茯苓-葶苈子，⑨黄芪-葶苈子，⑩黄芪-丹参。如图1所示。

2.3药物归经分析归经按照十二脏腑经络理论表述，共有12条，每味中药可归属多条脏腑经络。统计后频次最高的5条归经按降序排列依次为①肝经134次，占比50.37%；②肺经100次，占比37.59%；③脾经96次，占比36.09%；④肾经93次，占比34.96%；⑤心经71次，占比26.69%。详见表3。

2.4药物药味分析中药药味共“酸”“苦”“甘”“辛”“咸”“涩”“淡”7类，又名“五味”，每味中药可同时拥有多个药味。统计后按降序排列，频次最高的3味依次为：①甘味：频次为140次，百分比为52.63%；②苦味：频次为127次，百分比为47.74%；③辛味：频次为88次，百分比为33.08%。详见表4。

2.5中药药性表中药药性共5类，又被称为“四气”，分别为“平”“热”“凉”“温”“寒”，每味中药仅对应一种药性，为了方便统计笔者把“大热”归为“热”，把“微寒”归为“寒”，把“微温”归为“温”。四气具体频次和频率详见表5。

2.6聚类分析借助IBM SPSS Statistics 23.0聚类分析高频药物，得出4个聚类组合，聚合后成为4个新方。聚类1：当归、红花、赤芍、党参、桂枝、白术、麦冬、五味子、川芎。聚类2：甘草、干姜、茯苓、葶苈子、黄芪。聚类3：人参、熟附子、益母草、三七、丹参、炙甘草。聚类4：山茱萸、泽泻、附子。如图2所示。

3讨论

早在《内经》一书中就有心衰病相关症状的描述，根据其描述可将心衰归为“心水、心胀”的范畴。在唐代，孙思邈提出“心衰”这一病名。中医在临床中对症治疗时，可根据心衰的症状，将其归为“喘证”“心悸”“水肿”等范畴［9］。根据31份关于心力衰竭中医症候的专家调查分析结果，心衰基本中医证候特征为本虚标实、虚实夹杂。本虚以气虚为主，常兼有阴虚、阳虚；标实以血瘀为主，常兼痰、饮等［10］。

研究收集80项治疗慢性心衰的中药专利复方，其中涉及到266味药物。使用频次较高的药物有茯苓、黄芪、丹参、桂枝、人参等。茯苓味甘、淡，性平，归心、肺、脾、肾经，具有利水渗湿，健脾宁心的功效［6］251，为治水要药，其在痰饮病治疗中的作用向来受历代医家重视，五苓散、真武汤、苓桂术甘汤等经方中已有多处使用。茯苓补虚与利水并重，祛邪而不伤正气，适用于正气已虚但水饮内停的慢性心衰患者。邓刚民等［11］认为茯苓素是一种潜在的醛固酮拮抗剂。多项药理研究［12］证实茯苓具有减轻炎症反应、拮抗氧化应激、调节免疫等药理活性，其乙醚提取物还具有一定的增加心肌收缩力作用。黄芪味甘，性微温，归脾、肺经，其具有诸多功效，包括补气升阳，益卫固表，利水消肿，生津养血等［6］316。李东垣赞黄芪曰：“益元气而补三焦。”［13］心衰患者常心脾同病，生化乏源，正虚渐甚，影响水液输布，形成痰饮。在此类证候中运用黄芪，顾护中气，则心脾共治，在补益后天的同时利水消肿，补而不滞，对心衰患者气短、浮肿、纳差等症状有改善作用。研究［14］显示，黄芪具有保护心脑血管作用，经多项研究［15］证实黄芪可改善心肌能量代谢，提高心脏收缩舒张能力，具有利尿、保护心肌、抑制心室重构等作用。丹参味苦，性微寒，归心、肝经，具有活血化瘀，凉血止痛，清心除烦的功效［6］79。慢性心衰患者久病正虚，无力鼓舞血行，久虚而成血瘀，且气虚病久及脾胃，血瘀阻于脉道而失荣养，故久而生化乏源，正气更虚，形成恶性循环。此时旧瘀不除，新血难生，但用药同时应兼顾患者久虚体弱，慎用破血之品。前人有“丹参一味，功同四物”之说，因丹参具有祛瘀生新之效，且行血而無破伐之虑。研究［16］表明，丹参所含丹参酮IIA通过扩张动脉，降低血液黏度，修复受损血管内皮细胞从而达到活血化瘀之效。员小利等［17］一项动物实验证实丹参酮ⅡA能够通过降低NADPH氧化酶活性的这一方式，进而抑制中性粒细胞及巨噬细胞参与的氧化应激，最终达到改善心肌纤维化的目的。研究［18］表明丹参酮IIA磺酸钠可改善心衰患者的冠状动脉供血和心功能。桂枝味辛甘，性温，归心、肺、膀胱经，具有发汗解肌，温通经脉，助阳化气，平冲降逆之效［6］289。桂枝性温，善通阳气，可治疗因阴寒遏阻阳气，导致津液输布障碍而水湿内停，形成痰饮的病症。桂枝所含的原儿茶酸可以改善血管内皮舒张功能［19］，具有扩血管的作用。人参味甘、微苦，性平，归心、肺、脾经，具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津，安神之效。［6］9《药性论》中提到：“人参主五脏气不足……补五脏六腑。”［20］慢性心衰病理性质以气虚为主，心肺之气皆虚，人参大补元气，可改善气短、气喘、乏力等气虚症状。人参所含的活性成分人参皂苷Rg1通过Ca2+/ calpain-1通路减轻异丙肾上腺素诱导的肥大心肌细胞凋亡而达到抑制心肌肥厚的目的［21］，抗动脉血栓形成，对心肌损伤有保护作用［22］。将高频中药按照功效进行分类，补气药最多，其次为活血药，并结合温阳药、滋阴药、利水药、行气药，这与心衰气虚为本，血瘀为标，夹杂阴虚、阳虚、痰饮的病机相符合。

通过关联规则分析得出14条常用物组合，其中包括药对3条，三味药的关联组合11条，共涉及中药12味。第一条药对：当归与红花。当归可补血养血且行血活血；红花活血通经祛瘀，两药并用，增强活血化瘀之效，且当归补血，红花祛瘀，二者合用祛瘀而不伤血。研究［23］表明，当归红花相配伍更能延长凝血时间，增加对DPPH的清除率。第二条药对：丹参与薤白，丹参活血化瘀，清心除烦，凉血止痛［6］79；薤白通阳散结，行气导滞［6］393。薤白可通阳而散瘀、开胸除痹；丹参活血祛瘀，二者配伍可达宣痹通阳、活血散瘀之功，治疗心血瘀阻。王志鹏等［24］实验表明薤白皂苷具有抑制血小板聚集的作用。故丹参、薤白协同可增强活血化瘀之效。第三条药对茯苓与水蛭。茯苓利水渗湿、健脾、宁心；水蛭破血逐瘀通经。二者相配可治疗血瘀水停之水肿。心衰病机以气虚血瘀为主，常兼痰、饮。《血证论》云：“气生于水，即能化水，水化于气，亦能病气”“水病则累血，血病则累气”［25］。由此可知，血瘀、水停、气虚三者间关系密切，故治疗心衰之水肿，将利水药与活血化瘀药相配，可增强利水消肿之效。

支持度最高的三味药的关联组合为茯苓、葶苈子、丹参。葶苈子，性大寒，味辛苦，归肺、膀胱经，具有泻肺平喘，行水消肿之效。《本草经百种录》云：“葶苈滑润而香，专泻肺气，肺如水源，故能泻肺即能泻水。”［26］肺属金，主皮毛，膀胱属水，藏津液，上窍闭则下窍不通，肺气壅塞则膀胱与焉，水湿泛溢［27］。葶苈子行肺经，可泻肺而行水消肿，加之茯苓利水渗湿、丹参活血化瘀，三者协同可治疗心衰之病理因素血瘀与痰饮。目前有大量关于葶苈子的药理研究，各项研究证实葶苈子可改善心室重构与心衰症状。国外研究提出葶苈子具有正性肌力作用，其作用发挥是由于葶苈子具有洋地黄样的强心作用［28］。杨明等［29］研究提出南葶苈子水提液能改善大鼠压力负荷性心室重构。张国顺等［30］实验表明葶苈子有效组分水部位可改善大鼠心衰症状。

通过关联规则分析得出14条常用物组合，涉及中药12味，包括黄芪、桂枝、茯苓、当归、麦冬、白术、丹参、葶苈子、红花、薤白、水蛭、甘草。将这12味中药导入方剂助手行方剂相似度分析，其包含苓桂术甘汤、当归补血汤与桂枝甘草汤。苓桂术甘汤源自《金匮要略》，有温阳化饮，健脾利湿之效，治疗中阳不足之痰饮［31］。魏蜀君［32］一项研究结果示苓桂术甘汤可以抑制心肌重塑，改善慢性心衰大鼠的心功能。桂枝甘草汤为《伤寒论》中的经方，具有补助心阳，生阳化气之功效，临床常用于治疗心源性水肿。赵丽娟等［33］采用桂枝甘草湯合诺欣妥治疗慢性心力衰竭心阳不振证可明显改善患者的临床症状，提高临床总有效率，降低中医症状评分，改善心功能、血浆脑钠肽水平以及血清肌红蛋白水平。周云洁等［34］使用桂枝甘草汤联合曲美他嗪可改善心功能，减缓心室重构从而减轻慢性心衰患者症状。当归补血汤出自《内外伤辨惑论》，具有补气生血之效［35］，常用于治疗心血瘀阻之证。房玉涛等［36］认为在西医基础治疗上加用加味当归补血汤可改善心功能。

通过分析药物四气五味，发现治疗心衰的药物性味多为甘温药，归经多为肝、肺、脾经。心衰病位在心，涉及肝肺脾肾。肝为心之母，母子相生，肝病可及心，心病可及肝，相互影响。心衰常见外周水肿，肝主疏泄，可调畅气机，推动津液的运化、输布和排泄。心衰中医病机以血瘀为主，治以活血化瘀。而血液的正常运行与心肝息息相关，心主行血，肝藏血，肝脏疏泄如常，则周身气机畅达，气行则血行。若肝失疏泄，气机阻滞，则血行不畅，出现心血瘀阻。心主血而肺主气，肺朝百脉助心行血，二者共居上焦，若心气不足，则心血瘀阻，久则累及肺脏，肺气必虚，进而肺失治节，致肺气郁滞，最终血瘀水停。心主火，脾主土，脾主统血，心主血脉，母子相生，二者相辅相成。

根据聚类分析结果，得出4个聚类组合。将4个聚类组合导入方剂助手后分析得出：聚类1是在保元养心汤的基础上化裁而来，其中当归补血活血，川芎行气活血，红花、赤芍活血化瘀，党参、桂枝、白术补益心脾肺之气，麦冬，五味子养阴生津，达到益气养阴，活血化瘀之效，适用于心衰病气阴两虚血瘀证。聚类2在甘草干姜茯苓白术汤的基础上加减而来，其中黄芪益气升阳，干姜回阳通脉，茯苓、葶苈子利水消肿，甘草益气补中［6］89，达到益气温阳，利水消肿之效，可治疗心衰患者气阳两虚夹杂水饮。聚类3以附子理中丸化裁而来，其中人参大补元气，熟附子温补心阳，益母草、三七、丹参活血化瘀，炙甘草益气复脉［6］89，达到益气温阳，活血化瘀之效，适用于心衰病气阳两虚血瘀证。聚类4与肾气丸较为相似，其中山茱萸滋肝肾、补阴精，泽泻利水渗湿［6］240，山茱萸与泽泻相配一补一泄，加之附子温补心阳，达到阴阳并补，利水消肿之效，适用于心衰病后期阴阳两虚的患者。以上 4 首新方功效各有偏重，但“益气温阳”“益气养阴”“活血化瘀”“利水消肿”等治疗思路均符合心衰之病机。

综上，研究通过对知网中治疗慢性心衰的中药专利复方进行整理分析，探索中医药治疗慢性心力衰竭的处方用药规律，得出了治疗慢性心衰的高频中药、及其性味归经，高频关联组合，聚类组合形成的新方。为进一步探索慢性心力衰竭的组方用药规律提供线索。参考文献

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（收稿日期：2022-11-01编辑：徐雯）