甘油三酯血糖体质指数在反复妊娠丢失预测中的作用

薛吟霜,何英明,黄 悦,刘振冉,张 品,向卉芬

反复妊娠丢失(recurrent pregnancy loss,RPL)是指与同一性伴侣连续发生2次及以上孕 24 周内的妊娠丢失,不包括异位妊娠、葡萄胎[1]。RPL的病因复杂,且有很强的异质性,可概括为遗传因素、生殖免疫因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、环境因素及不明原因性RPL。多项研究[2-5]表明肥胖、血糖及血脂代谢异常、胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)与RPL密切相关。稳态模型评估胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)是目前临床上较为广泛使用、且评估效能较好的用于评价胰岛素抵抗水平的模型。近年来有学者提出空腹甘油三酯血糖指数(triglyceride glucose index,TyG index)能够替代HOMA-IR评估胰岛素抵抗状态[6],因此,该研究希望通过分析RPL患者空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、血脂、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)的代谢情况以及TyG指数、TyG的衍生模型TyG-BMI指数(triglyceride glucose-body mass index index,TyG-BMI index)与HOMA-IR的相关性,比较TyG指数、TyG-BMI指数、HOMA-IR对RPL的预测效能,探讨TyG指数、TyG-BMI指数能否替代HOMA-IR预测RPL的发生,并提出预测截点。

1 材料与方法

1.1 病例资料与分组选择2018年4月—2022年4月在安徽医科大学第一附属医院生殖中心就诊的573例RPL患者为RPL组,纳入标准:① 年龄:21～43岁;② 与同一性伴侣连续发生2次及以上孕24周内的超声或组织病理学支持的具有临床意义的妊娠丢失,不包括异位妊娠及葡萄胎;排除标准:① 生殖器官畸形,如纵隔子宫、双角子宫、弓形子宫、单角子宫、双子宫等;② 夫妻双方任何一方染色体数目或结构异常。对照组为同时期因男方不育因素在该中心行辅助生殖技术助孕的652例女性,纳入标准为:① 年龄:20～45岁;② 男方患有严重少弱畸精子症、各种因素导致的梗阻性或非梗阻性无精子症及严重性功能障碍致无法同房者;排除标准:① 生殖器官畸形,如纵隔子宫、双角子宫、弓形子宫、单角子宫、双子宫等;② 女方染色体数目或结构异常。

1.2 实验方法嘱患者隔夜禁食空腹8 h以上,次日清晨测量身高、体质量,同时采集外周静脉血10 ml,用于测定代谢相关生化指标,包括FPG、FINS、甘油三酯。FPG及甘油三酯使用罗氏Cobas 701型全自动生化仪及配套试剂以氧化酶法测定;FINS使用罗氏Cobas 601型电化学发光免疫仪器以化学发光免疫法测定。

1.3 代谢指标相关计算公式① 体质量指数(BMI)=体质量(kg)/身高2(m2);② HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5;③ TyG指数=Ln[TG (mg/dl)×FPG(mg/dl)/2];④ TyG-BMI指数=TyG指数×BMI。

2 结果

2.1 两组一般资料与代谢指标的比较比较RPL组和对照组间的年龄,差异无统计学意义(P>0.05);比较相关代谢指标,RPL组的BMI、空腹血糖、甘油三酯、TyG指数、TyG-BMI指数及HOMA-IR均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);RPL组空腹胰岛素较对照组增高,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料与代谢指标的比较

2.2 TyG-BMI指数、TyG指数与HOMA-IR的相关性Spearman相关分析结果提示,TyG指数、TyG-BMI指数均与HOMA-IR存在正相关关系,相关系数分别为0.442、0.505,差异有统计学意义(P<0.001)。

2.3 ROC曲线分析并比较TyG-BMI指数、TyG指数、HOMA-IR对反复妊娠丢失的预测价值ROC曲线分析结果显示,TyG-BMI指数预测RPL发生的曲线下面积大于TyG指数及HOMA-IR预测RPL发生的曲线下面积。见表2和图1。利用约登指数计算出TyG-BMI指数、TyG指数、HOMA-IR预测RPL发生的最佳截点及其对应敏感度、特异度、阳性及阴性预测值见表2。两两比较结果为TyG-BMI指数与HOMA-IR曲线下面积差异有统计学意义(P<0.05),TyG-BMI指数与TyG指数、TyG指数与HOMA-IR曲线下面积差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

图1 TyG指数、TyG-BMI指数、HOMA-IR预测RPL发生的ROC曲线

表2 TyG指数、TyG-BMI指数、HOMA-IR对RPL发生的预测效能比较

表3 TyG指数、TyG-BMI指数、HOMA-IR曲线下面积相互比较

3 讨论

RPL在育龄期夫妇中的发生率为1%～5%,严重危害女性的身心健康。随着人们物质生活水平的提高,不健康的生活饮食习惯导致肥胖、糖脂代谢异常、胰岛素抵抗的人群也逐年增多,这些代谢异常与RPL之间的关系被越来越多研究者关注,同时也存在很多不同的观点。Eapen et al[2]对892 项研究中3 383例RPL患者和4 083例正常对照的数据进行系统分析后显示,RPL患者的BMI显著高于正常女性。Robker et al[3]的研究显示,与BMI正常的女性相比,超重和肥胖女性卵泡液中甘油三酯、游离雄激素和 C反应蛋白水平,导致炎症状态和氧化应激进一步加重,同时性激素结合蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)水平也相应下降,从而影响卵母细胞的发育,并造成胚胎发育障碍,这可能与女性不孕症及流产相关。Wei et al[4]在基于640万例女性孕前检查的回顾性队列研究中表明,孕前空腹血糖水平与自然流产的发生呈正线性相关。Craig et al[5]对比74例RPL女性与正常育龄期女性非妊娠期的空腹血糖和胰岛素,结果显示RPL女性胰岛素抵抗的发生率显著增高。王蕴慧 等[7]在对比有复发性流产史和无不良妊娠史的早期妊娠孕妇的糖耐量及胰岛素释放相关指标后显示两者空腹血糖和空腹胰岛素并无显著差异,而复发性流产组糖负荷后血糖及胰岛素峰值后延,说明其外周组织胰岛素抵抗程度大于肝脏,因此,仅用空腹血糖和空腹胰岛素并不能很好地评估复发性流产者的胰岛素抵抗状态。该研究表明RPL组的BMI、空腹血糖、空腹甘油三酯、HOMA-IR均高于与正常对照组,差异有统计学意义,说明RPL的发生与较高的BMI、糖脂代谢异常及胰岛素抵抗密切相关,这与前述研究的一些观点类似。而在该研究中,RPL组空腹胰岛素虽较正常对照组高,但两者的差异无统计学意义,说明仅测定空腹胰岛素可能并不能充分评估RPL患者的胰岛素代谢状态,在有条件的情况下最好对RPL患者进行胰岛素释放试验,以更好地评估是否有胰岛素抵抗。

IR是指胰岛素促进葡萄糖摄取和利用葡萄糖的效率降低,机体为维持血糖的稳定代偿性分泌过多胰岛素,导致高胰岛素血症。IR在RPL发生的作用尚不完全明显,现有研究显示IR引起的高胰岛素血症能够通过干扰机体能量代谢、诱导雄激素分泌增加、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)升高、同型半胱氨酸清除减少、氧化应激反应的发生等多方面途径,引起卵母细胞发育障碍、子宫内膜容受性下降、胎盘血栓形成,母胎界面免疫异常,最终导致流产[8-9]。Tian et al[10]在一项107例接受辅助生殖治疗的患者的队列研究中提出,胰岛素抵抗可能是独立于肥胖和PCOS的导致自然流产的危险因素,因而胰岛素代谢的评估指标可作为RPL发生的预测指标。

评估胰岛素代谢状态的金标准是“正常血糖高胰岛素钳夹试验”,但因其操作流程繁杂,技术要求高,且价格昂贵,使得这种评估手段很难在日常诊疗中广泛开展,因此一些专家学者提出了许多简易模型用来评估IR,其中HOMA-IR是国内外最为广泛使用的模型之一。Guerrero-Romero et al[11]提出使用公式Ln[TG (mg/dl)×FPG(mg/dl)/2]计算出的甘油三酯-空腹血糖指数(TyG)指数可作为IR的评价指标。有研究[12-13]表明TyG指数及其相关衍生模型评估胰岛素代谢水平的效能较HOMA-IR相当甚至更准确,现多被用于预测代谢综合征、非酒精性脂肪肝、心脑血管疾病、动脉粥样硬化等疾病的发生、预后及相关疾病的危险分层。在女性生殖方面,TyG指数多被用于妊娠期糖尿病、多囊卵巢综合征等的相关研究,而其与RPL关系的研究仍为空白。该研究首次探讨了TyG指数及其衍生模型TyG-BMI指数在RPL患者中的应用,Spearman相关分析结果提示TyG指数、TyG-BMI指数与HOMA-IR呈显著正相关,说明TyG指数、TyG-BMI指数可以作为HOMA-IR之外评估RPL患者胰岛素代谢状态的另一指标。此外,为探究IR相关评价指标在RPL患者中的预测效能,该研究采用ROC曲线对TyG-BMI指数、TyG指数、HOMA-IR进行了分析,结果显示3种评价指标的曲线下面积差异均有统计学意义,曲线下面积比较结果为:TyG-BMI指数>TyG指数>HOMA-IR,两两比较后显示TyG-BMI指数与HOMA-IR间的差异有统计学意义。说明3种IR评价指标对RPL的发生均有预测价值,其中TyG-BMI指数的预测效果显著优于HOMA-IR。ROC曲线显示当TyG-BMI指数为172.3时对RPL发生的预测价值最高,预测敏感度较高(75.7%),但特异度较低(37.06%),说明这一指标诊断RPL易造成误诊,但对于更好地预防RPL发生发展有积极意义。

综上所述,该研究表明RPL患者较正常女性更易出现超重、血糖血脂及胰岛素代谢异常的情况。TyG指数、TyG-BMI指数可以作为HOMA-IR之外评估RPL患者胰岛素代谢状态的指标,且TyG-BMI指数预测RPL发生的效能较HOMA-IR更高。因此,建议对RPL患者常规进行BMI、血糖、血脂及胰岛素水平等代谢指标的测定,当检测手段不足时,可采用TyG-BMI指数评估胰岛素抵抗状态,及时诊断并治疗糖耐量、血脂异常及胰岛素抵抗等代谢问题,有利于防止再次妊娠丢失的发生。