阿比特龙联合多西他赛和泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床疗效及安全性

侯国栋，朱 峰，张会清，薛向东，唐 钊，吴春磊，余沁楠

(新乡医学院第一附属医院泌尿外科,河南 卫辉 453100)

前列腺癌为男性泌尿生殖系统常见恶性肿瘤,其发病率和病死率分别居全球男性恶性肿瘤的第2位和第5位,在中国男性中分别居第6位和第7位[1]。因前列腺癌发病具有隐匿性,且我国基层前列腺癌筛查未全面普及,部分患者在确诊时即为晚期前列腺癌,此类患者在经过18～24个月的雄激素剥夺治疗后大部分会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)[2]。目前,泌尿外科临床对mCRPC尚无推荐的一线治疗方案,国内通常采用多西他赛联合泼尼松、更换新型抗雄激素药物等治疗方案,但是在治疗过程中会因为mCRPC对药物不敏感而频繁更换治疗方案,导致患者的疾病无法得到及时控制、治疗费用明显增加,加重了患者及社会负担[3-4]。国外有研究报道,在mCRPC早期联合应用阿比特龙与多西他赛可控制mCRPC的进展[5]。为此,本研究探讨阿比特龙联合多西他赛和泼尼松治疗mCRPC的临床效果,以期为后续治疗提供经验,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年3月至2021年12月于新乡医学院第一附属医院确诊的 61例mCRPC患者为研究对象。病例纳入标准:(1)血清睾酮达去势水平(血清睾酮<500 ng·L-1);(2)在前列腺癌治疗复查中发现前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平呈升高状态,即每隔1周检测1次血清PSA水平,连续3次血清PSA水平升高,且较基础值增高>50%,PSA绝对值>2 μg·L-1;(3)初诊时即有影像学(磁共振成像、全身骨显像等)资料证实其他脏器、组织存在前列腺癌转移灶;(4)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分≤2分。排除标准:(1)既往接受过雄激素剥夺外的其他治疗;(2)存在其他部位肿瘤病史;(3)存在慢性肝脏病史或肝功能异常病史;(4)既往雄激素剥夺治疗期间未规律随访、治疗的患者。根据治疗方法将61例患者分为对照组(n=31)和观察组(n=30)。对照组:年龄 58～75(66.84±3.12)岁; PSA 7.64～19.56(13.99±3.87)μg·L-1;Gleason评分:≤7分11例,>7分20例;骨转移灶数量:≤3处7例,>3处24例;ECOG评分:0分20例,1分7例,2分4例。观察组:年龄 59～75(66.80±4.63)岁;PSA 6.54～22.25(12.88±4.39)μg·L-1;Gleason评分:≤7分10例,>7分20例;骨转移灶数量:≤3处5例,>3处25例;ECOG评分:0分20例,1分6例,2分4例。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准,患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

2组患者在确诊mCRPC后,即给予多西他赛(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20020543)75 mg·m-2,静脉滴注,每3周1次,至出现mCRPC进展即停药;同时给予醋酸泼尼松片(山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司,国药准字H20033023)5 mg,口服,每日2次,停用多西他赛2周后停止用药;确诊当天即开始应用醋酸戈舍瑞林植入剂[阿斯利康药业(中国)有限公司,进口药品注册证号HJ20160259] 3.6 mg,每 28 d 1次,皮下注射,持续用药。观察组在此基础上于确诊后即开始加用阿比特龙(西安杨森制药有限公司,进口药品注册证号H20150264)1 000 mg,口服,每日1次,出现mCRPC进展即停药。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

每3周复查1次PSA,12周内PSA较确诊mCRPC时降低50%以上为治疗有效,定义为PSA有反应;治疗过程中PSA较上次复查升高>25%且PSA>2 μg·L-1为PSA进展。每3个月复查胸部CT、前列腺磁共振成像、全身骨显像、肝脏超声,影像学检查发现新发病灶(包括新发骨转移病灶)定义为影像学进展。mCRPC进展包括PSA进展或影像学进展。

1.3.2 卡氏功能评分(karnofsky performance status score,KPS)

治疗第18周时应用KPS量表评估患者的身体身体状况,KPS总分100分,>60分提示生活可自理,身体状况允许完成抗肿瘤治疗,得分越高提示患者身体状况越好[6]。

1.3.3 不良反应

定期复查血常规、肝功能、电解质,评估2组患者治疗过程中骨髓抑制、肝毒性、电解质紊乱发生情况;同时记录2组患者乏力、脱发、胃肠道不适、高血压等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者PSA反应率比较

治疗12周,观察组患者的PSA反应率为73.33%(22/30),对照组患者的PSA反应率为41.94%(13/31);观察组患者的PSA反应率显著高于对照组,差异有统计学意义(χ2=6.140,P<0.05)。

2.2 2组患者PSA进展及影像学进展比较

对照组患者的中位PSA PFS为8.48个月(95%置信区间:7.17～9.80),观察组患者的中位PSA PFS为11.83个月(95%置信区间:10.63～13.04);观察组患者的中位PSA PFS显著长于对照组,差异有统计学意义(χ2=8.311,P<0.05)。对照组患者的中位影像学无进展生存期(radiographic progression-free survival,rPFS)为9.48个月(95%置信区间:8.17～10.79),观察组患者的中位rPFS为13.00个月(95%置信区间:11.67～14.33);观察组患者的中位rPFS显著长于对照组,差异有统计学意义(χ2=10.611,P<0.05)。结果见图1。

图1 2组患者的Kaplan-Meier 生存分析曲线Fig.1 Kaplan-Meier survival analysis curve of patients in the two groups

2.3 2组患者治疗前后KPS评分比较

治疗前,2组患者KPS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后的KPS评分均显著高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组患者的KPS评分显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。

表1 2组患者治疗前后KPS评分比较Tab.1 Comparison of KPS scores of patients between the two groups before and after treatment

2.4 2组患者不良反应比较

观察组患者中发生骨髓抑制11例(36.67%),肝毒性11例(36.67%),低血钾4例(13.33%),水钠潴留3例(10.00%),乏力15例(50.00%),脱发9例(30.00%),胃肠道反应7例(23.33%),高血压 6例(20.00%)。 对照组患者中发生骨髓抑制10例(32.26%),肝毒性4例(12.90%),水钠潴留3例(9.68%),乏力3例(9.68%),脱发8例(25.81%),胃肠道反应8例(25.81%),未出现高血压、低血钾。2组患者的肝毒性及骨髓抑制经对症治疗后均缓解。观察组患者的乏力、肝毒性、高血压发生率高于对照组,差异有统计学意义(χ2=11.917、4.643、6.876,P<0.05); 2组患者的骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、低血钾、水钠潴留发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.131、0133、0.050、4.423、0.002,P>0.05)。

3 讨论

前列腺癌是男性生殖系统的常见肿瘤,受医疗条件所限,我国大部分前列腺癌患者确诊时即为晚期,临床采取的主要治疗措施为雄激素剥夺治疗。随着社会医疗的发展,前列腺癌患者的随诊趋向规范,确诊的mCRPC患者数量开始增多。mCRPC的发病机制复杂,有多种复杂的分子机制参与了mCRPC中雄激素受体(androgen receptor,AR)信号通路的持续活化:(1)AR基因扩增,使AR表达增加;(2)AR基因突变,致使其被非特异性配体激活;(3)AR剪切突变体产生,致使AR持续活化;(4)AR蛋白分子伴侣改变,如共激活因子或共抑制因子改变;(5)肾上腺来源的雄激素在前列腺内的摄取和转化;(6)前列腺癌细胞产生内源性雄激素[7]。因此,单一药物治疗前列腺癌难以控制疾病,阿比特龙等新型抗雄激素药物用于mCRPC的治疗开始受到关注[5]。

目前,临床上多采用阿比特龙或多西他赛联合雄激素剥夺对mCRPC进行治疗,大部分患者在接受治疗8～9个月出现PSA进展或影像学进展。近年来,有学者提出在确诊mCRPC后即联合应用多西他赛和新型抗雄激素药物可延缓疾病进展[8]。本研究分析了阿比特龙联合多西他赛和泼尼松方案治疗mCRPC患者的疗效,通过与多西他赛+泼尼松治疗组比较显示,阿比特龙联合多西他赛及泼尼松治疗可使mCRPC患者的PSA反应率、PSA PFS、rPFS方面均显著改善。本研究结果与潘良明等[3]、FIZAZI等[9]的研究结果相似,均证实了联合应用抗雄激素、化学治疗药物可以延缓疾病进展。因此,认为阿比特龙与多西他赛和泼尼松联合应用,可以带给mCRPC患者更大的生存受益。陈波等[10]对CRPC耐药机制进行汇总分析发现,阿比特龙在国内联合多西他赛可以提高前列腺癌患者的总生存期,但本研究的研究终点为疾病进展,未进行总生存期随访,与阿比特龙在国内上市时间短有关,希望能在进一步的临床研究中进行论证。

阿比特龙通过作用于雄激素合成的关键酶CYP17而阻断雄激素的合成,降低机体的雄激素水平,从而控制mCRPC的进展[7]。本研究中,观察组患者12周后PSA反应率显著高于对照组,考虑可能因素是联用阿比特龙后,相较传统单纯使用多西他赛+泼尼松能进一步降低雄激素水平,进而抑制雄激素-AR信号通路,从而减缓前列腺癌进展速度,减轻机体肿瘤负荷,延缓mCRPC疾病进展。近期的一项大数据研究表明,对于mCRPC患者,阿比特龙联合多西他赛治疗后PSA缓解率显著高于单独应用多西他赛治疗[11]。这些结果显示了阿比特龙联合多西他赛及泼尼松在延缓疾病进展及PSA进展时间中的重要作用。

多西他赛是半合成紫杉醇类似物,通过阻碍肿瘤细胞有丝分裂,诱导肿瘤细胞凋亡,在阿比特龙、恩扎鲁胺等新型抗雄激素药物上市之前,多西他赛是唯一可延长mCRPC患者生存期的药物[12]。多西他赛治疗过程中易出现血液系统等不良反应,但通过对症治疗后均能缓解。本研究中2组患者的脱发、骨髓抑制发生率均较高,但2组间比较差异无统计学意义,提示阿比特龙与多西他赛联合用药未增加脱发、骨髓抑制等不良事件,该结果与MORGANS等[13]、马宏等[14]的研究结果类似。本研究中,治疗后出现脱发的患者无需进行特殊干预,在停用多西他赛后均能自行恢复;部分患者治疗后出现较重的骨髓抑制,应用重组人粒细胞刺激因子进行对症治疗后均得到改善。白杲琛等[15]、CLIMENT等[16]的研究显示,有患者因应用多西他赛后出现严重骨髓抑制而更改治疗方案,但本研究中未出现因严重骨髓抑制而更改治疗方案的病例,考虑与本研究治疗过程中及时复查血液生物化学指标,在骨髓抑制早期即应用重组人粒细胞刺激因子治疗有关,提示在应用多西他赛治疗过程中应告知患者按时返院复查相关血液指标,早期干预可避免严重的不良反应。阿比特龙相关主要不良反应为乏力、高血压、肝毒性等,考虑与阿比特龙的药物代谢及对雄激素的干预有关,但以上不良反应经过内科对症治疗后均得到控制,与叶小波等[7]的报道一致,这些结果进一步支持了阿比特龙在mCRPC患者治疗中的安全性。

有文献报道,针对mCRPC患者的联合用药具有较好的协同作用[4,17],强化了对雄激素的抑制,进而延缓肿瘤进展,打断了肿瘤进展对机体的破坏,改善患者的健康状况。本研究结果显示,观察组患者治疗后KPS评分较对照组显著提高,表明联合治疗对患者健康状况的改善更明显,提升了前列腺癌患者的治疗效果。

4 结论

阿比特龙联合多西他赛和泼尼松治疗可延缓mCRPC患者疾病进展,改善患者健康状况,但治疗过程中需严密监测血常规、肝功能及患者体能变化。