血清胆红素水平对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血转化的诊断价值

赵晓芬 高国生 严旺

[摘要] 目的 觀察血清胆红素水平与急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）静脉溶栓后出血转化（hemorrhagic transformation，HT）的关系，并探讨其诊断价值。方法 回顾性分析2020年1月至2021年12月宁波市第二医院接受静脉溶栓治疗的AIS患者107例，根据溶栓后24h内随访的头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查结果是否发生HT，将入选患者分为HT组（n=32）和非HT组（n=75），对可能的HT危险因素行单因素和多因素Logistic回归分析，采用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）评估其对AIS患者静脉溶栓后HT预测的效能。结果 单因素分析显示，HT组与非HT组AIS患者的血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、吸烟史、入院时美国国家卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。多因素分析显示，血清总胆红素、吸烟史、入院时NIHSS评分均为AIS患者静脉溶栓后HT的独立危险因素[OR=1.097（1.028～1.171）、4.238（1.002～17.928）、1.061（1.009～1.114），P<0.05]。ROC曲线显示，总胆红素、入院时NIHSS评分及联合预测模型预测HT的曲线下面积分别为0.643、0.698、0.769。结论 血清胆红素水平与AIS患者静脉溶栓后HT发生风险相关，可作为HT的风险预测因子，联合吸烟、入院时NIHSS评分可提高预测效能。

[关键词] 胆红素；美国国家卫生研究院卒中量表评分；急性缺血性脑卒中；静脉溶栓；出血转化

[中图分类号] R743      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.007

Diagnostic value of serum bilirubin in hemorrhagic transformation patients after treatment of intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke

ZHAO Xiaofen1， GAO Guosheng2， YAN Wang3

1.Department of Intensive Care Unit， NBU Health Science Center， Ningbo No.2 Hospital， Ningbo 315000， Zhejiang， China; 2.Department of Clinical Laboratory， Ningbo No.2 Hospital， Ningbo 315000， Zhejiang， China; 3. Department of Neurology， Ningbo No.2 Hospital， Ningbo 315000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To observe the relationship between serum bilirubin and hemorrhagic transformation （HT） after intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke （AIS） patients， and explore the diagnostic value. Methods A total of 107 AIS patients treated with thrombolysis from January 2020 to December 2021 were selected. According to the image of HT in the follow-up brain computed tomography （CT） or magnetic resonance imaging （MRI） scan within 24 hours after thrombolysis， was separated patients into HT group （n=32） and the non-HT group （n=75）. The univariate analysis and multivariate Logistic regression was performed to analyze the risk factors of HT. Receiver operator characteristic （ROC） curve was plotted to evaluate the HT predicting efficacy in AIS patients after intravenous thrombolysis. Results Univariate analysis showed that the difference in serum total bilirubin， direct bilirubin， indirect bilirubin level， smoking history and National Institutes of Health stroke scale （NIHSS） score at admission between HT group and non-HT group were statistally significant（P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that serum total bilirubin level， smoking and the baseline NIHSS score were independent risk factors for HT （OR=1.097， 95%CI：1.028～1.171; 4.238， 95%CI： 1.002～17.928; 1.061， 95%CI： 1.009～1.114， P<0.05）. The area under ROC curve of serum total bilirubin， baseline NIHSS score and the combined model were 0.643， 0.698， 0.769 respectively. Conclusion Serum total bilirubin is associated with the risk of HT after intravenous thrombolysis in AIS patients， and can be used as a risk predictor for HT. Combined with smoking and baseline NIHSS score， serum total bilirubin can improve the predictive accuracy for HT.

[Key words] Total bilirubin; NIHSS score; Acute ischemic stroke; Intravenous thrombolysis; Hemorrhagic transformation

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）系脑内供血动脉狭窄或闭塞引起脑内血液急性供应障碍，导致局限性脑组织缺血缺氧性坏死或软化的一类脑血管疾病[1]。早期应用阿替普酶静脉溶栓治疗是改善甚至恢复梗阻脑血管血流的有效手段之一。出血转化（hemorrhagic transformation，HT）是静脉溶栓的严重并发症之一，一旦发生可导致患者神经功能恶化，严重影响患者预后[2]。探寻AIS患者HT发生的关键生物标志物可能有助于识别高危人群，更好地指导临床治疗工作，改善患者预后[3]。胆红素作为血红素的生理代谢产物，低浓度时有抗氧化作用，对神经系统发挥保护作用，而高浓度时有神经毒性。已有较多的文献报道血清胆红素与AIS患者的严重程度和预后相关[4-6]。但目前关于血清胆红素与静脉溶栓后HT的关系尚未明确。本研究回顾性分析接受阿替普酶静脉溶栓治疗的AIS患者的血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素水平，并分析血清胆红素水平与溶栓后HT的关系，评估血清胆红素对AIS患者溶栓治疗后HT的预测效能，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选择2020年1月至2021年12月宁波市第二医院神经内科收治的行静脉溶栓治疗的107例AIS患者为研究对象，根据静脉溶栓后是否发生HT将患者分为HT组（n=32）和非HT组（n=75）。纳入标准：①年龄>18岁；②局灶性神经功能缺损，且影像学有对应的责任病灶；③发病4.5h内接受阿替普酶静脉溶栓治疗；④静脉溶栓后均复查头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）；⑤符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》制定的诊断标准[7]。排除标准：①入院即合并出血性脑血管病；②合并严重心、肝、肾器官功能障碍的患者；③因颅脑外伤、感染、脑血管畸形、恶性肿瘤、免疫性疾病等其他原因所致的脑卒中。HT诊断标准：溶栓后24h内随访CT发现但初始头部CT或MRI未发现的颅内出血，不论有无神经功能的恶化。本研究中的颅内出血包括出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）、实质出血（parenchymal hemorrhage，PH）两大类，HI为沿梗死灶边缘小点状出血和梗死区内片状无占位效应出血或多个融合的点状出血，PH包括血肿<梗死面积的30%并有轻微占位效应的出血和血肿>梗死面积的30%并有明显占位效应的出血或远离梗死灶的出血，但不包括梗死区远隔部位出血和发生在蛛网膜下腔、硬膜下和脑室出血等情况[8]。本研究经宁波市第二医院伦理委员会批准（伦理审批号：YJ-NBEY-KY- 2022-026-01）。

1.2  研究方法

1.2.1  一般资料收集  收集患者的年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、冠心病、脑梗死既往史、吸烟史、饮酒史、入院时美国国家卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分。

1.2.2  实验室指标检测  患者溶栓前采集空腹静脉血，检测纤维蛋白原、铁蛋白、白细胞计数、超敏C反应蛋白、肌酐、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶水平。生化指标检测采用ADVIA2400全自动生化分析仪，胆红素试剂盒购自宁波普瑞柏生物技术有限公司。

1.2.3  靜脉溶栓治疗  所有患者入院后给予吸氧、控制性降压、改善脑循环等基础治疗，尽量避免动脉血压检测、留置导尿管等侵入性操作，在此基础上给予阿替普酶（注册证号：S20020034，生产单位：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，规格50mg/支）静脉溶栓治疗，使用剂量0.9mg/kg，前10min静脉缓慢推注总量的10%，余量以输液泵在1h内输注完毕。

1.3  统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件对数据进行处理及分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（?）表示，不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Student's t检验；计数资料用例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。溶栓后发生HT情况作为因变量，应用多因素Logistic回归分析探讨影响AIS患者溶栓后发生HT的危险因素。绘制受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线），计算其曲线下面积（area under the curve，AUC），P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者的基线资料比较

两组患者的吸烟、入院时NIHSS评分、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组患者的年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、脑梗死既往史、饮酒史、纤维蛋白原、铁蛋白、白细胞计数、超敏C反应蛋白、肌酐、血糖、谷草轉氨酶、谷丙转氨酶水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2  AIS患者静脉溶栓后HT的多因素Logistic回归分析

以AIS患者静脉溶栓后是否发生HT为因变量，以吸烟史、入院时NIHSS评分、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素为自变量，多因素Logistic回归分析显示，吸烟史（OR=4.238，95%CI：1.002～17.928）、入院时NIHSS评分（OR=1.061，95%CI：1.009～1.114）、总胆红素（OR=1.097，95%CI：1.028～1.171）与AIS患者静脉溶栓后HT的发生独立相关（P≤0.05），见表2。

2.3  总胆红素对AIS患者静脉溶栓后HT的预测价值

单变量ROC曲线分析结果显示，总胆红素、入院时NIHSS评分预测AIS患者静脉溶栓后HT的AUC分别为0.643（95%CI：0.518～0.768，P<0.05）、0.698（95%CI：0.592～0.803，P<0.05）。多变量ROC曲线分析结果显示，基于吸烟、入院时NIHSS评分和总胆红素的联合预测模型预测AIS患者静脉溶栓后HT的AUC为0.796（95%CI：0.677～0.860，P<0.05），见图1。

3  讨论

静脉溶栓后HT发生的病理生理机制较复杂，尚不完全明确，目前认为主要与梗死后缺血性损伤、再灌注损伤、血–脑脊液屏障破坏和凝血功能紊乱相关[9-11]，而寻找基于病理生理机制的HT相关生物标志物一直受到临床极大的关注。

胆红素是血红素的生理分解代谢产物，可根据是否与葡萄糖醛酸结合分为结合胆红素（直接胆红素）和未结合胆红素（间接胆红素）。Wang等[4]报道血清胆红素水平是早期诊断AIS预后不良的一种良好的生物标志物，且血清总胆红素水平升高与脑卒中的严重程度相关[5]。Jian等[12]报道总胆红素是AIS患者接受机械取栓治疗后发生HT的独立危险因素，是一项全新的HT预测因子。本研究结果显示，AIS静脉溶栓后HT与血清总胆红素水平升高相关，纳入总胆红素指标后的联合预测模型可明显改善传统危险因素对HT的识别能力[13]。

缺血性脑卒中后会伴随一系列复杂的病理生理反应，包括氧化应激损伤、炎症反应、血–脑脊液屏障的破坏、谷氨酸兴奋性毒性和钙超载等，这一系列事件最终导致细胞凋亡与坏死、血管内皮细胞损伤、基底膜降解，神经血管功能和结构受到破坏，血管的通透性增加、血–脑脊液屏障完整性受到破坏，血液渗出进入组织间隙从而导致HT[14-15]。胆红素的神经毒性可加重脑梗死后所致的神经元缺血性损伤。胆红素是一种强大的抗氧化剂，可较好地反映AIS后氧化应激反应的强度，但过度的氧化应激可导致缺血性神经元坏死[16-18]；高胆红素血症引起线粒体功能紊乱，引起神经元能量代谢异常，最终导致细胞凋亡[19]；胆红素还可显著诱导胶质细胞分泌肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）等促炎因子，抑制胶质细胞分泌白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等抗炎因子，从而导致神经毒性[20]。

胆红素作为脂溶性小分子，可富集并穿透神经元细胞膜及细胞器膜，通过影响细胞膜的脂质极性和流动性造成膜通透性提高，损害血–脑脊液屏障的完整性[21]。血–脑脊液屏障是维持脑组织内环境稳态的关键结构，是位于脑血管与脑组织间的一个复杂结构，是脑组织与周围环境进行物质交换的通道，可选择性通过某些物质进入脑组织，升高的胆红素增加血管通透性，引起血–脑脊液屏障功能障碍。

总之，AIS患者静脉溶栓后发生HT与血清总胆红素相关，其机制可能与过度的氧化应激损伤、炎症反应、胶质细胞增生产生的神经毒性加剧神经元缺血性损伤、血–脑脊液屏障的通透性增加相关。

[参考文献][1] SAINI V， GUADA L， YAVAGAL D R. Global epidemiology of stroke and access to acute ischemic stroke interventions[J]. Neurology， 2021， 97（20 Suppl 2）： S6-S16.

[3] 中華医学会神经病学分会， 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性脑梗死后HT诊治共识2019[J]. 中华神经科杂志， 2019， 52（4）： 252–265.