帕博利珠单抗治疗化生性乳腺癌出现假性进展1 例*

2023-07-03邓星宇谢瑞莲池俊汪敏黄敏凤邱松衷敬华

肿瘤预防与治疗 2023年5期

邓星宇，谢瑞莲，池俊，汪敏，黄敏凤，邱松，衷敬华

341000，江西赣州，赣南医学院第一临床医学院（邓星宇、汪敏、黄敏凤、邱松）；341000，江西赣州，赣南医学院第一附属医院肿瘤科（谢瑞莲、池俊、衷敬华）

化生性乳腺癌（metaplastic breast cancer，MBC）约占所有乳腺癌的0.2%～5%，病理类型独特，腺性成分可部分或完全被非腺性成分取代［1-2］。多见于老年女性，与浸润性乳腺癌相比，MBC 肿瘤体积更大、生长更快、淋巴结转移少见，易转移至肺、脑等远处器官。分子分型常为三阴性，化疗易出现耐药，预后较差［3］。目前没有相关的指南指导MBC 的治疗，现报道1 例晚期MBC 患者，通过使用化疗联合帕博利珠单抗免疫治疗后出现假性进展（pseudoprogression，PsPD），在继续原方案治疗后肿块缩小，现患者获得持续临床获益，说明帕博利珠单抗对于晚期MBC 患者可能是有效且安全的一种方案，希望通过本案例为临床医生治疗MBC 提供临床指导。

1 病例资料

患者女，69 岁，因“发现左乳腺肿块并疼痛1年，局部溃烂3 月余”于2021 年2 月23 日收入我院肿瘤科。患者因乳腺肿块间断行中草药治疗近1 年（具体不详），近3 月来左侧乳腺肿块进行性增大，肿块边缘出现局部破溃伴有血性渗液。既往有高血压病史40 年，规律服用苯磺酸氨氯地平片，血压控制良好，入院ECOG 评分3 分。查体：左侧乳房见巨大隆起并局部皮肤红肿透亮，肿物周围凹凸不平，边缘可见破溃，有血性分泌物渗出，乳头内陷，无溢液。左乳可触及大小约6 cm×10 cm 肿物，质硬、活动度差，表面不光滑，边界不清；左锁骨上、双侧腋窝触及肿大淋巴结，质硬，活动度差，与周围边界不清，明显压痛。右乳房无明显异常（图1A）。

图1 治疗前后乳腺肿块对比Figure 1．Breast Tumor before and after Treatment

入院检查：肿瘤标志物：CA125 264 U/mL，CA153 27.6 U/mL。胸腹部增强CT（图3A）:左侧乳腺见不规则肿块，大小80 mm×50 mm，边界不清，增强不规则明显强化，考虑乳腺癌。双侧腋窝、锁骨上窝、纵隔、肺门、腹腔、腹膜后多发淋巴结转移；双肺多发结节，考虑为转移瘤；左侧胸腔积液。头颅MRI：右侧额叶及左侧丘脑多发扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）高信号结节，考虑为转移瘤。

2021 年3 月4 日左乳腺溃烂组织活检病理:鳞状细胞癌。免疫组化：E-Cad（+）、ER（-）、PR（-）、Her-2（-）、Ki-67 约40%（+）、GATA-3（-）、AR（-）、CK5/6部分（+）、P40 部分（+）、P63 部分（+）、CK（+）、CK7（+）、Mammaglobin（-）、S-100（-）、HMB45（-）、Melan-A（-）（图2）。诊断：左乳腺鳞状细胞癌cT4N3M1 IVb 期；全身多处继发恶性肿瘤（脑、肺、淋巴结）。

图2 乳腺肿块病理组织学（HE 染色，×100）及免疫组化图片（En，Vision 法，×100）Figure 2．Histopathology （HE Staining， ×100） and Immunohistochemistry （EnVision， ×100） of Breast Masses

2021 年3 月6 日至6 月8 日行单药紫杉醇（白蛋白结合型）化疗3 周期，100 mg/m2，第1、8 天（每3 周1 疗程）。4 月29 日复查胸部CT：肿块缩小（56 mm×48 mm），疗效评价为部分缓解（partial response，PR）（图3B）。2021 年6 月16 日、7 月7 日加用帕博利珠单抗200 mg d1 免疫治疗联合紫杉醇（白蛋白结合型）化学治疗2 周期。7 月27 日复查胸部CT：左侧乳腺肿块增大（80 mm×60 mm）（图3C），且边界不清，局部皮肤增厚，淋巴结及双肺多发转移瘤稳定。未出现免疫相关不良事件，自觉疼痛、乏力、纳差、胸闷等全身症状减轻，无功能状态恶化，ECOG评分3 分；肿瘤标志物持续下降（2021 年7 月27日CA125 33.8 U/mL，CA153 20.8 U/mL）。根据免疫相关反应免疫治疗后疗效评价标准，综合考虑倾向于PsPD，于7 月28 日、8 月18 日继续使用联合治疗2 周期， 9 月27 日（8 周后）复查示肿块明显缩小（37 mm×21 mm），疗效评价为PR（图3D）。2021 年11 月15 日完成最后一次联合治疗，患者左侧乳腺局部肿块完全愈合，全身症状减轻（图1B），ECOG评分2 分。后患者每3 周行单药帕博利珠单抗200 mg d1 免疫治疗4 程，治疗期间患者未出现明显不良反应。随访至今，目前情况稳定，获得长期生存。

图3 治疗期间复查胸部CT 乳房肿块对比图（箭头所示）Figure 3．Chest CT Images of Breast Masses during Reexamination （as Indicated by the Arrows）

2 讨论

MBC 在临床中罕见，治疗上常采用浸润性乳腺癌治疗原则，但治疗效果仍然很差［4］。由于MBC 多为三阴性，大部分患者不能从抗人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）治疗中获益［5］。然而，其分子异质性强，分子表达较独特，可见磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、TP53 和表皮生长因子受体等表达阳性［6］。PI3K/AKT/mTOR 通路改变的患者可使用mTOR 抑制剂（如替西莫司、依维莫司）靶向治疗［7］。此外，MBC 患者中乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility protein 1，BRCA1）突变除了对铂类药物更敏感外，也可使用PARP 抑制剂如奥拉帕利、尼拉帕利等［8］。既往有研究表明，MBC 中程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1， PD-L1）表达的比例较高，为免疫检测点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的使用提供理论依据［9］。

近年来，免疫治疗取得突破性进展，ICIs 的使用改变了肿瘤治疗的标准及理念，在多个晚期肿瘤中被证实可以改善患者总生存率［10-11］。随着免疫治疗的推广，越来越多的假性进展PsPD 病例被报道。在免疫治疗过程中出现肿瘤病灶增大或新增病灶，但坚持治疗后，肿块可逐渐缩小甚至消失的现象称为PsPD［12-13］。根据目前的公开数据，PsPD 总发生率不超过10%，大部分PsPD 在首次进行影像学疗效评估时发现［14-15］。其发生可能是ICIs 激活了免疫细胞，使免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部导致肿瘤增大［16］。临床病理组织学检查是评估PsPD 的金标准，经病理活检证实为肿瘤组织出血坏死或炎症细胞浸润则可考虑为PsPD。此外，在考虑为PsPD 后，必须在随后的4～8周内再次进行密切影像学评估［17］。

该患者首诊时为MBC 晚期，出现全身多发转移，在单药紫杉醇（白蛋白结合型）静脉化疗3 周期后，复查评价为PR。通过查阅MBC 相关文献，多个个案中报道使用帕博利珠单抗免疫治疗MBC 取得显著疗效［18-19］。考虑患者肿瘤负荷大，后续决定在紫杉醇（白蛋白结合型）化疗基础上加用帕博利珠单抗免疫治疗。在联合治疗2 程后复查示乳腺局部肿块明显增大，综合分析后，考虑为PsPD。继续进行联合治疗，8 周后复查CT 提示肿瘤明显消退，疗效达到PR，验证了PsPD 的发生。后期患者单用帕博利珠单抗200 mg q21d 维持治疗，现患者身体状况得到明显好转，一般情况良好，局部肿块完全愈合，ECOG 评分2 分，疾病得到有效控制。从治疗至今该患者获得持续临床获益，局部肿块完全愈合，且患者在用药期间生存质量良好，未出现明显药物相关不良反应。这进一步证实了程序性死亡受体1（帕博利珠单抗）在晚期MBC 中的应用前景。同时该案例也是目前报道的MBC 患者中首个使用免疫治疗后出现PsPD 的案例。然而，本案例在临床处理过程中也存在一定的局限性，首先该患者在未行PD-L1 检测下使用ICIs，此外在患者考虑出现PsPD后，未能留取组织病理及体表肿物照片，在资料收集上存在着遗漏。