含环丝氨酸耐多药肺结核治疗方案在中国应用效果及安全性的Meta分析

郑锐 赵明锐 杨远征

结核病长久以来一直给全球的公共健康安全带来严重威胁。2022年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)公布的数据显示,结核分枝杆菌耐药的形势严峻[1]。我国是肺结核高负担国家,耐药肺结核总体负担重[2],在耐药肺结核中,耐多药肺结核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, MDR-PTB)是指至少同时对异烟肼、利福平耐药的结核分枝杆菌感染人体肺部导致的疾病。MDR-PTB是患者治疗失败,致残致死的重要原因。环丝氨酸(cycloserine,Cs)是20世纪50年代发现的一种广谱抗生素,能干扰结核分枝杆菌细胞壁的生物合成,临床上应用于结核病的治疗,之后由于异烟肼等一线抗结核药物的推荐使用,Cs在肺结核的治疗中逐渐被边缘化[3]。研究显示,Cs在人体中具有组织穿透力强、耐药率低、不易发生交叉耐药及肝毒性小等优势[4-6]。Cs在2011年被WHO列为MDR-TB治疗的二线抗结核药物[7],在这之前我国曾有数十年的时间未常规使用Cs进行抗结核治疗,可能具有较高的药物敏感性。Cs的不良反应最常见为中枢神经系统症状和精神障碍,比其他抗结核药物的精神神经系统不良反应发生率高,如头晕、头痛、惊厥、抑郁、焦虑等神经和精神系统症状,严重者甚至会出现意识障碍、抽搐及自残自杀[8]。为进一步探讨含Cs的方案是否可明显提高我国MDR-PTB患者治疗成功率及不良反应的发生情况,有必要对Cs的临床疗效和安全性进行Meta分析。笔者通过检索多个数据库,收集了2011年以来中国多名研究者对含Cs不同方案抗MDR-PTB治疗的随机对照试验(RCT),综合评价含Cs抗结核治疗方案在我国应用的治疗效果和安全性,从循证医学的角度为MDR-PTB的治疗提供依据。

资料和方法

一、纳入与排除标准

1.纳入标准:(1)研究类型:含Cs治疗方案对确诊MDR-PTB病例的RCT文献,语言限定为中、英文,是否采用盲法不限。(2)研究对象:中国MDR-PTB确诊患者,年龄、性别、民族及患病时间不限。(3)干预措施和对比:根据可进行数据合并的现有研究设计文献类型,提取符合下列研究组的数据:①Cs+常规治疗对比常规治疗组;②胸腺肽+Cs+常规治疗对比常规治疗组;③Cs+常规治疗对比乙胺丁醇+常规治疗组;④Cs+常规治疗对比对氨基水杨酸+常规治疗组。(4)结局:主要结局指标为治疗效果,次要结局指标为精神神经系统不良反应发生情况。

2.排除标准:(1)重复发表的文献。(2)两组中除对比药物外,其余药物使用不一致的文献。(3)无法提取数据的论文。(4)重复使用的数据。(5)无法获取主要结局指标的文献。(6)已明确是伪随机分配方法的文献。(7)未正式发表的会议论文。

二、文献检索策略

由2名研究者独立检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Cochrane Library、Embase,检索时间为2011年1月至2022年9月。中文检索词包括:耐多药肺结核、耐药肺结核、肺结核耐药、耐药结核、耐多药结核、环丝氨酸、随机对照试验、随机对照研究等。英文检索词包括:MDR-TB、Multidrug-resistant tuberculosis、Tuberculosis, Multidrug resistant、Tuberculosis, MDR、MDR tuberculosis、Tuberculosis, Multi-drug resistant、Multi-drug resistant tuberculosis、Tuberculosis, Multi drug resistant、Tuberculosis, drug-resistant、Drug-resistant tuberculosis、Tuberculosis, drug resistant、Randaomized controlled trial、Cycloserine、R-4-Amino-3-isoxazolidinone、Seromycin等,采用主题词结合自由词的方式进行检索,或单用主题词或自由词进行检索,确保检索文献的完整性。另外,通过查找研究的参考文献,以“滚雪球”的方式补充获得符合纳入标准的文献。

三、文献数据提取

1.基本信息:包括第一作者,发表时间,样本量。

2.治疗措施:最长用药时间或观察时间,抗结核药物名称,联合用药方案。

3.观察指标:主要指标包括痰菌阴转例数、病灶缩小例数、空洞闭合例数等。次要指标为精神神经系统症状发生例数。

四、纳入研究偏倚风险评估

2名研究者采用Cochrane 5.1.0偏倚风险评估工具对纳入文献质量参照项目进行独立评价,分为“低风险” “不清楚”及“高风险”。当2名研究者意见不一致时由第3名经验丰富的研究者决定。

五、统计学处理

应用Stata 17.0 MP软件进行数据统计分析并绘制森林图,对计数资料采用相对危险度[RR(95%CI)]描述。以P值和I2值作为检验标准评价异质性大小。若I2≤50%、P≥0.05,表示各研究间统计学异质性较小,采用固定效应模型进行分析;若I2>50%、P<0.05,则表示异质性较明显,采用随机效应模型进行合并分析。使用Stata软件画漏斗图及通过Egger法检验发表偏倚,必要时应用剪补法观察偏倚情况。在统计结果上,应用逐一剔除法和(或)改变模型法进一步论证研究结果是否稳定可靠。

结 果

一、文献筛选流程

按照上述检索词和研究设计的类型在不同数据库中进行检索,共获得相关文献125篇,去除重复文献后获得94篇,经初步阅读标题、摘要后剔除文献30篇,再经阅读全文后剔除文献29篇,最终根据主要结局指标共纳入35篇[9-43],其中含次要结局指标20项,文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

二、纳入文献的基本特征

纳入患者2771例,纳入研究的基本特征见表1。将主要结局指标按对照研究设计的不同分组如下。

表1 纳入Meta分析文献的基本特征

1.A组[9-23]:Cs+常规治疗对比常规治疗组15篇,共1128例研究对象,其中,试验组565例,对照组563例。

2.B组[24-33]:Cs+胸腺肽+常规治疗对比常规治疗组10篇,共791例研究对象,其中,试验组400例,对照组391例。

3.C组[34-38]:Cs+常规治疗对比对氨基水杨酸+常规治疗组5篇,共433例研究对象,其中,试验组219例,对照组214例。

4.D组[39-43]:Cs+常规治疗对比乙胺丁醇+常规治疗组5篇,共419例研究对象,其中,试验组211例,对照组208例。

三、纳入文献的方法学质量评价

应用Cochrane提供的偏倚风险评估工具,按随机序列生成、分配隐藏、实施者与参与者双盲、结局评估中的盲法、不全的结局数据、选择性发表其他偏倚用于列入文献的质量评价,见图2。纳入的文献有19篇报告随机序列生成方法,有1篇具体说明了分配隐藏和双盲,没有文献阐述结局评估的盲法,每篇文献主要结局的数据完整及无选择报道结局的依据,其他偏倚风险的来源不清楚,纳入文献的质量总体为中等。

图2 纳入文献质量评价和偏倚风险评估

四、Meta分析结果

1.主要结局指标效应值合并结果:(1)将所有文献进行效应值合并,共35篇RCT研究文献,共2771例患者,若文献作者采取2种及以上评估指标出现不一致时,因各指标均能真实反映治疗效果,故取好转人数较多者作为疗效指标。结果显示,加用Cs的试验组治疗MDR-PTB患者的治疗效果与对照组的治疗效果在统计学上提示有明显优势。P=0.996,I2=0.00,采用固定效应模型,RR(95%CI)=2.191(1.847～2.599),Z=9.01,P<0.001,表明相比不含Cs的治疗组,含Cs对MDR-PTB的治疗效果更好(图3)。(2)按不同文献描述判断好转可合并效应量的主要指标,即:痰菌阴转情况、病灶变化情况和空洞闭合情况进行亚组分析,结果见表2,显示经Cs治疗组疾病改善情况均较好。(3)敏感度分析:用逐一剔除法评估纳入的每篇文献的影响(图4),结果显示,逐一排除文献后剩余文献合并的情况较稳定。用改变合并模型法继续评估结果稳定性,更换随机效应模型对数据进行合并对比,合并结果为RR(95%CI)=2.191(1.847～2.599),结果与固定效应模型完全一致。以上2种方法均验证了数据合并结果可靠,可以被接受。

表2 主要结局指标亚组分析

图3 主要结局指标效应值合并结果

图4 主要结局指标敏感度分析结果

2.不同研究类型的治疗效应值合并结果:对4种不同治疗对比设计方案的文献分别进行效应量的合并以得出更可靠的结论。4种含Cs的治疗MDR-PTB方案对比不含Cs的治疗方案效果均更好(表3)。

表3 四种研究设计方案治疗情况的效应量合并结果

3.评估Cs对MDR-PTB的疗效的发表偏倚:漏斗图散点分布不对称(图5),使用Egger检验定量评估发表偏倚,得出P<0.05,存在发表偏倚。进一步使用剪补法检验发表偏倚,采用Linear法经过6次迭代后,估计缺失的研究数目为11(图6)。纳入11篇虚拟研究的数据之后,重新对所有研究进行Meta分析,结局并无发生逆转,合并结果稳定。

图5 主要结局指标漏斗图

图6 主要结局指标剪补法结果

4.次要结局指标Meta分析结果:(1)由于胸腺肽本身可引起中枢神经系统症状,而乙胺丁醇及对氨基水杨酸该类不良反应报道罕见。因此,对不良反应的效应值合并除去含胸腺肽的研究组[24-33]。A、C、D组中共20项研究报道了不良反应发生率,共1577例患者,其中,异质性检验显示I2=46.90%,P=0.011,I2<50%,因此,采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,两组不良反应发生率差异有统计学意义[RR(95%CI)=1.696(1.493～1.927),Z=8.13,P=0.000],见图7。(2)评估Cs对MDR-PTB的安全性所纳入的20篇文章结果发表的偏倚,漏斗图散点分布不对称(图8),使用Egger检验定量评估发表偏倚,得出P<0.05,结果显示存在发表偏倚。进一步使用剪补法检验发表偏倚,校正后结果无添加虚拟剪补文献(图9),不影响合并结局。(3)使用逐一剔除法评估结果稳定性,显示结果可靠,可以被接受(图10)。(4)对各文献中描述是否对不良反应的发生进行干预分为3项亚组分析(表4),结果显示是否应用维生素B6来预防不良反应的发生的结果在本篇Meta分析中没有意义,其他2项常用的安全性措施对预防精神神经系统不良反应效果不明显。

表4 不同干预措施对不良反应发生情况影响的亚组分析

图7 次要结局指标效应值合并结果

图8 次要结局指标漏斗图

图9 次要结局指标剪补法结果

图10 次要结局指标敏感度分析结果

讨 论

近年来,耐药肺结核患者数量在我国一些地区之间有增加,为了提高治疗效果、降低病亡率、指导临床决策及用药安全合理等,对此类患者治疗应用的抗结核药物进行更全面的研究以提供循证证据,对我国的肺结核防治工作具有重要的意义。相关研究提示,含Cs方案使MDR-PTB治疗成功率增加,病亡率下降[44],自2011年Cs被列为二线治疗药物后,我国医务工作者开始将Cs加入到MDR-PTB的治疗方案。Cs在我国有长期未使用的特点,而此前未见Cs在MDR-PTB治疗上的系统评价或荟萃分析,因此,本研究采用Meta分析进行评价,以期为Cs在我国治疗MDR-PTB上提供循证医学证据。

本研究纳入了35篇含Cs治疗方案的RCT研究,主要结局指标为治疗效果,并按不同的疗效指标和不同用药对比方案,对Cs治疗MDR-PTB的效果进行统计分析。各类型的研究和不同的好转指标合并效应量均提示含Cs的方案效果更好,对MDR-PTB 的治疗存在积极意义。

有调查显示,我国MDR-PTB患者抑郁、焦虑程度要高于一般肺结核患者[45]。使用Cs可以诱发或加重一些精神神经系统不良反应[46-47]。在观察安全性的次要指标方面,结果提示,含Cs治疗方案更易出现精神神经系统症状,临床工作者需要注意用药安全。有数据支持Cs的剂量对不同体质量个体监测的血药浓度不同,以此推断根据体质量调整Cs的用量应可以改善精神神经症状的发生[48]。有研究者发现,维生素B6可转化为5′-磷酸吡哆醛,可对抗Cs引起的精神神经系统反应[49-50]。以上研究提示,用药前对患者做好深入的风险筛查评估,根据体质量调整Cs剂量和预防性应用维生素B6理应可以减少其精神神经系统不良反应的发生,但亚组分析结果并不支持上述假设,且部分亚组出现了合并数据无意义的现象,表明在如何更科学安全地使用Cs方面还需更多、更深入的研究。

本次研究存在一定的局限性:(1)一些研究类型的文献数量不具备效应量合并条件,没有被纳入。(2)对于主要结局指标中部分研究组纳入的文献可能存在随机序列生成、是否应用双盲、结局评估中的盲法实施和其他未知的偏倚。(3)不同文献中对患者的最长观察时间、用药方案、年龄及患病时间等存在差异。

综上所述,含Cs方案在我国用于MDR-PTB治疗的疗效较好,Meta分析提示治疗效应量合并的结果可靠,但要重视不良反应的发生情况。本文的结果存在偏倚,说明Cs在我国的实际应用仍有待更多设计严谨的多中心研究来支持,并由此可见对含Cs方案治疗MDR-PTB的临床研究尚存可发掘的空间。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献郑锐:资料收集、文献筛选、质量评价、数据分析解释、论文撰写与修改;赵明锐:资料收集、文献筛选、质量评价;杨远征:研究设计、论文修改、解释数据