载利福霉素钠硫酸钙与自体骨植骨在治疗胸腰椎结核中的疗效比较

吴雲彪 普星宇 祁阳 寇贤帅 写文栋 骆文远 刘胜芬

结核病是严重危害人类健康的传染病,骨与关节结核在所有肺外结核中最为多见,其中脊柱结核约占骨与关节结核患者的50%,是最多见的骨与关节结核[1],最常发生于胸腰段。目前,多以规律四联抗结核药物治疗作为脊柱结核的首选治疗方式[2],但是如果具有明显骨质破坏造成椎体塌陷和椎体不稳;明显后凸畸形;脓肿压迫脊髓神经,神经症状明显;形成明显死骨等手术指征,则应尽早进行手术治疗,手术治疗能够清除病灶,解除神经压迫,恢复脊柱稳定性[3-5]。如果在病灶清除后将一种具有缓释作用的载体材料植入骨缺损处或椎间隙内,抗结核药物就能够在病灶局部长期释放,有利于消灭病灶内残余的结核分枝杆菌。硫酸钙人工骨是十分成熟的药物载体,其填补骨缺损的功能也在临床上有较好的运用[6-8]。已有文献报道,硫酸钙人工骨载化疗药物能够在动物脊柱结核模型上起效[9-10],然而,目前国内极少有报道将硫酸钙载化疗药物运用于临床治疗的脊柱结核患者中。本研究回顾性分析在甘肃省人民医院骨科干部病区行单纯后入路病灶清除术并植入载利福霉素钠硫酸钙人工骨颗粒的胸腰椎结核患者,评价该方法的安全性和临床疗效。

对象和方法

一、研究对象

收集2019年6月至2022年8月甘肃省人民医院骨科干部病区收治的胸腰椎结核患者,根据是否植入利福霉素钠硫酸钙将患者分为载药组(单纯后入路病灶清除术联合载利福霉素钠硫酸钙植入)和植骨组(单纯后入路病灶清除术联合自体骨植入)。初始纳入54例患者(载药组26例,植骨组28例),4例失访,最终纳入50例患者(载药组25例,植骨组25例)。病变节段:胸椎28例,胸腰段7例,腰椎15例。

载药组男8例,女17例,年龄23～76岁,平均(56.80±10.14)岁;胸椎5～6节段3例,胸椎7～8节段4例,胸椎8～9节段6例,胸椎10～11节段1例,胸椎12～腰椎1节段3例,腰椎2～3节段8例。植骨组男6例,女19例,年龄25～74岁,平均(55.72±9.66)岁;胸椎5～6节段4例,胸椎6～7节段3例,胸椎7～8节段4例,胸椎8～9节段3例,胸椎12～腰椎1节段4例,腰椎2～3节段7例。脊髓神经功能损伤按照美国脊柱损伤协会(American Spinal Injury Association,ASIA)脊柱损伤分级进行分类,载药组B级1例,C级6例,D级12例,E级6例;植骨组B级1例,C级4例,D级12例,E级8例(表1)。患者均签署知情同意书并且通过甘肃省人民医院伦理委员会的审查批准(2023-232)。

表1 两组患者手术前后脊髓神经功能ASIA分级对比情况 (例)

纳入标准:(1)根据病史、临床症状及体征、病原学检查、病理学检查结果确诊为胸腰椎结核,且有脊髓神经受压症状;(2)行单纯后入路病灶清除术,且由同一手术团队完成;(3)病灶局限在胸腰椎,破坏椎体不超过2个节段,且不合并椎旁巨大脓肿;(4)利福平耐药基因检测阴性;(5)规范抗结核治疗至少2周。

排除标准:(1)合并重要脏器严重疾病,不能耐受手术麻醉的患者;(2)结核病灶在颈椎的患者;(3)肺结核处于活动期的患者;(4)合并椎前巨大脓肿或远处流注脓肿;(5)合并其他脊柱疾病的患者,如骨肿瘤等。

二、手术方法

(一)术前准备

所有患者常规行X线、CT、MRI等影像学检查确定病变椎体位置、骨质破坏程度、脊髓受压情况、局部后凸畸形情况等。完善血常规、肝肾功能、C反应蛋白(CRP)、血红细胞沉降率(ESR)等检查项目;行胸部X线摄片、心电图、心脏彩色超声等检查,排除心肺疾病等手术禁忌;两组患者均规律口服正规四联抗结核药物治疗至少2周,具体方案:异烟肼300 mg/d;吡嗪酰胺1500 mg/d;体质量<50 kg者利福平450 mg/d,乙胺丁醇750 mg/d;体质量≥50 kg 者利福平600 mg/d,乙胺丁醇1000 mg/d;均为晨起口服[11]。患者肝肾功能处于正常范围,ESR<60 mm/1 h,身体可以耐受手术麻醉时实施手术治疗。

(二)手术方式

1. 载药组:患者全身麻醉后取俯卧位于脊柱手术专用支架上,通过C型臂透视定位病变节段并标记切口位置;根据标记位置取后正中切口,有序分离各层组织,充分暴露病变椎体及病椎两端各1～3个正常椎体的棘突、椎板、关节突,将椎弓根螺钉置入病椎相邻的正常椎体,在病灶清除侧的对侧上通过临时棒予以固定;骨质破坏较为严重或骨质疏松较为严重者可适当增加固定节段,但不能超过病椎两端相邻3个椎体。切除病变椎间隙对应的上位棘突、椎板及椎间关节,充分暴露病灶,清除侧椎间盘、椎间孔及上下节段神经根。用神经剥离子保护好硬脊膜囊及神经根并适当牵开,进一步扩大操作通道,咬除神经根周围组织向深部解剖游离,直至完全暴露病变椎体的椎间隙,然后彻底清除结核病灶,包括:残存椎间盘、硬化骨、脓液、肉芽组织和死骨,用刮匙刮至骨面渗出鲜血。病灶清除完成后,用大量过氧化氢及生理盐水反复彻底冲洗。病灶彻底清除后,将硫酸钙人工骨粉(英国百赛公司,国械注进20173466999)5 ml和注射用利福霉素钠(哈尔滨三联药业股份有限公司,国药准字H20040926)0.5 g倒入无菌容器中充分混合,在混合物中加入3 ml注射用水,均匀搅拌直至糊状形成(约0.5 min),倒入无菌模具制作硫酸钙载利福霉素钠颗粒(图1～2),凝固成形后植入椎间隙内病灶清除后的骨缺损处,确保植入牢固并以明胶海绵对植骨窗处进行填塞覆盖。然后,根据脊柱生理弯曲折弯固定棒置入两侧,锁紧螺帽。最后留置引流管1根,逐层缝合切口。

图1～2 硫酸钙载利福霉素钠颗粒的制作。图1为将搅拌成糊状的硫酸钙和利福霉素钠混合物填充至模具内;图2为已经制作完成的载利福霉素钠硫酸钙颗粒

2. 植骨组:手术方法同载药组,将植入物更换为切除的自体健康椎板或棘突骨或髂骨,并确保植入牢固。

(三)术后处理

术后两组患者均给予吸氧治疗、心电监测、血氧监测,预防性使用左氧氟沙星3 d防止切口感染,个性化使用营养神经药物减轻神经水肿,继续按术前抗结核方案治疗12～24个月,平均(17.89±3.91)个月。术后24 h内引流量少于20 ml时拔除引流管,术后4～6周后佩戴胸腰支具下床活动。出院后定期复查肝肾功能、ESR和CRP,在术后3、6、12个月时到门诊复查胸腰椎X线片及CT扫描,了解骨融合程度、脊柱畸形改善程度、内固定装置稳定程度及局部病灶的变化。

三、观察指标

患者手术时间、术中出血量及住院时间,术前、术后3个月及末次随访时的ESR和CRP水平,术前、术后3个月、术后6个月、末次随访时视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)、Oswestry功能障碍指数(the Oswestry disability index,ODI)、日本骨科协会(Japanese Orthopaedic Association,JOA)评分、ASIA脊柱损伤分级改善情况,术前、术后3 d、术后6个月及末次随访时的Cobb角。

四、统计学处理

结 果

一、两组患者手术情况的比较

50例患者均顺利完成手术,手术过程中无脊髓神经损伤等并发症发生。所有患者均获得随访,随访时间7～16个月。载药组有1例术后1周出现皮下脂肪液化,经纱条引流及反复换药后延迟愈合。植骨组有1例术后2周出现手术切口感染,给予负压吸引装置处理后延迟愈合。两组患者的手术时间、术中出血量、住院时间的比较,差异均无统计学意义(P值均>0.05),见表2。

表2 两组患者手术情况的比较

二、两组患者术前及随访中CRP和ESR水平的比较

在随访中,两组患者的CRP和ESR水平在术后3个月及末次随访时均小于术前(P值均<0.05),并且每次随访均较前一次降低。术后3个月时,载药组ESR和CRP的降低幅度均大于植骨组(P值均<0.05),两组末次随访时ESR和CRP水平的比较,差异均无统计学意义(P值均>0.05),见表3。

表3 两组患者手术前后ESR和CRP水平对比情况

三、两组患者术前及随访中Cobb角的变化情况

在随访中,两组患者复查X线片均显示Cobb角较术前有明显改善,脊柱畸形有所改善;硫酸钙及自体骨颗粒填充在位,内固定位置未偏移。术后6个月时硫酸钙颗粒已降解消失。虽然术后两组的Cobb角矫正均有不同程度的丢失,但是术后6个月时植骨组矫正丢失量少于载药组(表4)。末次随访时X线片显示硫酸钙颗粒未显影,植骨融合情况良好。典型患者影像资料见图3～10。

图3～10 患者,女,76岁,患胸椎结核2年。图3为术前MRI T1加权像,显示胸椎7～8节段呈低信号改变;图4为术前MRI T2加权像,显示胸椎7～8节段呈高信号改变,椎间隙塌陷;图5为术前胸椎MRI横断面,显示椎旁脓肿;图6～7为术后3个月胸椎X线片,显示脊柱序列良好,硫酸钙载利福霉素钠颗粒位置良好;图8～9为术后6个月胸椎X线正侧位片,显示脊柱序列良好,螺钉位置良好,硫酸钙载利福霉素钠颗粒显影不清,已降解吸收;图 10为术后6个月胸椎CT矢状面,显示硫酸钙载利福霉素钠颗粒已降解吸收,椎体间融合

表4 两组患者手术前后Cobb角对比情况

四、随访中两组患者各相关评分和分级的比较

两组患者术后3个月、6个月及末次随访时的VAS评分、JOA评分及ODI指数相比较,差异均无统计学意义(P值均>0.05);两组患者术后的VAS评分、JOA评分及ODI指数均较术前明显改善,见表5。

表5 两组患者手术前后各项指标评分对比情况

讨 论

结核病是全球公认的对人体健康产生严重威胁的慢性消耗性传染病,脊柱结核作为较常见的肺外转移结核,目前临床的发生率不低。该病早期仅表现为腰背部疼痛,症状不典型,发现时已造成椎体骨质破坏,出现脊柱畸形、椎旁寒性脓肿形成等体征,更严重的会出现脊髓神经功能损伤和截瘫[12-13]。脊柱结核早期可通过口服正规四联一线抗结核药物进行治疗,遵循早期、适量、联用、规则、全程的原则[2, 14]。口服抗结核药物更多的是提高静脉血液中的药物浓度,而抗结核药物的杀菌力度取决于病灶局部的药物浓度[15]。脊柱结核病灶位置较深,口服途径对病灶局部药物浓度提升有限,绝大多数情况下病灶局部的药物浓度并不能达到杀灭结核分枝杆菌的要求,因此部分患者的结核症状会逐渐加重,出现脊柱稳定性变差,甚至出现脊髓神经功能损伤的相关症状,此时则需要行手术治疗,手术治疗能达到清除病灶、解除神经压迫、矫正脊柱畸形和恢复脊柱稳定性的目的[3-5, 16-18]。

目前,脊柱结核的手术入路主要分为单纯前路、单纯后路和前后路联合3种类型。单纯前路术式可以充分显露位于椎体前方的病灶,有利于病灶的彻底清除,曾长时间被当作是治疗脊柱结核的合理入路[19]。但也有随访结果显示,脊柱前路固定稳定性较椎弓根固定差,固定松动率高于后路固定,并且还包含其他缺陷,如不可避免地扰乱胸腔、腹腔及腹膜后重要脏器的生理功能,易引起肺结核、肺不张、肺炎、胸膜撕破、液气胸等并发症;对于上胸椎及腰骶椎结核或合并胸膜炎或心肺疾病的患者应用受到限制[20-23]。为克服单纯前路术式矫形效果差的缺点,也有学者提出在前路病灶清除的基础上,再通过后路进行固定,但是此种术式大幅增加了医源性创伤,延长了住院时间,增加了手术费用[24]。单纯后路术式能在同一切口内完成病灶清除、植骨融合及钉棒内固定,节约了手术时间,减少了伤口感染概率及患者术中出血量,并缩短了住院时间,椎弓根钉固定能够维持三维矫形和长期脊柱稳定,降低手术和内植物相关并发症,疗效确切,且是从身体的后部置入引流管,有利于体位引流,避免伤口引流液的残留,有利于病灶愈合。

抗结核药物在手术中的局部应用方式是在病灶清除后将药物粉末撒在病灶局部以起到杀菌的作用,但是这种方式有一定的不足之处:一是药物可能会随着手术切口的渗血和渗液从引流管流出,从而使药物被稀释,局部药物浓度达不到杀灭结核分枝杆菌的要求;二是没有依托具有缓释作用的载体,药物会在短期内释放完毕,达不到长期治疗结核病的目标。如果在病灶清除后的骨缺损处或椎间隙内植入一种材料,该种材料具有促进骨形成、诱导和传导、提供一定承载负荷的能力,那么就能够起到促进植骨融合和防止脊柱后凸畸形的治疗效果;如果同时该种材料还能搭载抗结核药物并起到药物缓释的作用,那么就能够提高病灶局部的药物浓度,对残留的结核分枝杆菌起到一定的杀灭作用,并且药物能够长期释放,使杀菌作用维持更长时间,同时降低口服或其他给药途径产生的不良反应。

目前,可供选择的植骨材料种类众多,功能也各不相同。但用于脊柱结核外科治疗的理想植骨材料应该具有促进骨诱导和形成并且具有一定承载负荷的能力。自体骨的成骨诱导能力及支撑性强,是植骨材料的首选,但自体骨在获取和应用方面存在诸多不利和限制因素:取自体骨不仅需要进行额外的手术操作,增加手术时间和住院时间,而且脊柱结核属于严重的感染性疾病,将自体骨块植入病灶缺损处存在不融合(死骨)的风险。硫酸钙作为人工骨移植替代物的一种,已有相关研究表明硫酸钙植入体内后可以生成具有诱导成骨作用的生物膜,并且成骨细胞可附着于硫酸钙上促进成骨[25-26]。硫酸钙人工骨作为一种可降解的材料,其完全降解的时间长短在一定程度上决定了脊柱结核畸形获得矫正的程度,相关体外实验表明,载有抗生素的硫酸钙在去离子水中16 h即可降解[27];相关临床实验显示,硫酸钙置入后2个月吸收90%,3个月基本吸收完毕[28]。在降解的过程中,局部释放出的药物所能达到的浓度决定了能否有效杀灭残余的结核分枝杆菌,近年来有学者进行了硫酸钙人工骨载抗结核药的体外释药及动物实验,体外释药至10周时抗结核药物的释出浓度仍高于其10倍的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)[29];将载有抗结核药物的硫酸钙植入兔脊柱结核模型,2个月时仍可在病变椎体中被检测到,并将药物浓度维持在最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration,MBC)[10]。硫酸钙人工骨在持续释放抗结核药物,将病灶局部药物浓度维持在有效范围内的效果较好,但其降解周期相对于脊柱所需的支撑时间仍然较短,在硫酸钙人工骨中混入自体骨也许能进一步提高对脊柱的支撑强度,本研究团队计划在下一步的研究中加入硫酸钙与自体骨混合植骨的对比。

本研究选取利福霉素钠作为抗结核药载体,利福霉素钠属于半合成利福霉素家族,其通过抑制核糖核酸聚合酶的活性进而抑制结核分枝杆菌内部核糖核酸的合成和蛋白质的代谢,使结核分枝杆菌的生长繁殖停止,最终起到杀灭结核分枝杆菌的作用。不论结核分枝杆菌处于静止期还是活动期,利福霉素类药物都对其具有高度敏感性,杀菌作用良好。除此之外,利福霉素也不易与其他药物产生相互作用,因此该药发生交叉耐药的概率较低[30-31]。同时,利福霉素钠的肝毒性相比利福平也较低[32]。参与研究的两组患者采用了不同的植入材料,研究结果表明两种植入物有各自优势。术后6个月及末次随访时植骨组的Cobb角矫正丢失量比载药组少,表明自体骨在自身强度及对椎体起支撑作用的时长方面强于硫酸钙人工骨,在术后6个月时硫酸钙人工骨颗粒已吸收完毕,其对椎体的支撑能力也相应减弱。但是硫酸钙人工骨对药物缓释的作用是自体骨所不具备的,并且载药组的Cobb角矫正丢失量虽然较植骨组高,但是二者相差并不大。术后3个月时载药组患者的ESR和CRP的降低幅度要大于植骨组,表明使用硫酸钙人工骨承载抗结核药物的方式对于杀灭病灶局部结核分枝杆菌具有较强的效力,进一步反映出硫酸钙人工骨的缓释作用对局部用药的杀菌能力有着较大幅度的提升。

本研究采用在单纯后路术式的基础上将载利福霉素钠硫酸钙植入骨缺损处的方法治疗脊柱结核,采用该方法须严格掌握适应证及禁忌证,最适用于椎体破坏不超过2个节段、骨质破坏程度及骨缺损较小、不合并巨大脓肿及前方流注脓肿的患者。植入的硫酸钙人工骨颗粒应以刚好填补骨缺损为宜,植骨高度不能超过原本椎间隙的高度;植骨后以明胶海绵填塞覆盖植骨窗,避免植入物位移造成异物压迫。

该方法也有不足之处,比如对于椎体破坏比较严重、骨缺损较大的患者,单纯的硫酸钙人工骨吸收后支撑强度不足可能会导致矫形角度丢失或者后突矫形等并发症的发生,将硫酸钙颗粒与人工骨颗粒混合,提高植入物的支撑强度,并应用于骨缺损较大的患者中将会在下一步研究中完善。本研究纳入的患者也相对较少,部分患者随访时间不足。但是总体看,单纯后路病灶清除的同时植入载利福霉素钠硫酸钙颗粒治疗胸腰椎结核,能够实现彻底清除病灶、维持局部药物浓度、有效杀灭结核分枝杆菌及重建脊柱稳定性的目标。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献吴雲彪:研究设计、采集和分析数据、撰写文章;祁阳、寇贤帅和写文栋:收集、分析数据;普星宇、骆文远和刘胜芬:研究设计、对文章知识性内容作批评性审阅和指导、提供技术和经费支持