多金属氧酸盐纳米复合材料在肿瘤诊疗中的应用

梁敏敏　郑巨添　林焦敏　杨仕平

摘要：多金属氧酸盐（POMs ）又称金属氧簇，具有多种多样的结构和丰富的物理化学性质，被广泛应用于肿瘤的诊断和治疗研究.然而，纯无机的 POMs 往往存在毒性高和体内易解离等缺点，限制了其进一步的临床应用.近年来，将 POMs 与有机物杂化组装成 POM 纳米复合材料成为研究的热点.无机-有机杂化的 POM 纳米复合材料不仅能够提高 POMs 的稳定性和生物兼容性，同时能够改善其细胞穿透能力和肿瘤靶向性（EPR 效应），在肿瘤诊疗方面具有广阔的应用前景.文章简要介绍了 POM 纳米复合材料在肿瘤诊疗方面的应用，包括磁共振成像（MRI ）、光声成像（PAI ）、光熱治疗（PTT ）、化学动力学治疗（CDT ）、放射治疗（RT ）和多模态成像引导联合治疗等.

关键词：多金属氧酸盐（POMs ）；POM 基纳米复合材料；癌症诊疗；联合疗法

中图分类号：O 614  文献标志码：A   文章编号：1000-5137（2023）01-0076-08

Polyoxometalate-based nanomaterials for cancer diagnosis and therapy

LIANG  Minmin，ZHENG Jutian，LIN Jiaomin，YANG  Shiping*

（College of Chemistry and Materials Science，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China）

Abstract：Polyoxometallates（POMs ），also known as metal oxygen clusters，can be used for diagnosis and therapy of cancer due to the diversity of its structure and properties. However，the high toxicity and in vivo dissociation of POMs limit their further clinical application. In recent years，the assembly of POMs and organic molecules/polymers into hybrid POM nanomaterials has become one of the research hot topics. Inorganic-organic hybrid POM nanocomposites can not only improve the stability and biocompatibility of POMs，but also improve their cell penetration ability and tumor targeting（ EPR effect）， showing broad application prospects in tumor diagnosis and treatment. In this paper，we briefly summarize the application of POM nanomaterialsin  the  diagnosis  and  therapy  of  cancer ， including  magnetic  resonance  imaging （ MRI ）， photoacoustic  imaging （ PAI ）， photothermal therapy（PTT ），chemodynamic therapy（ CDT ）， radiotherapy （ RT ） and multi-mode image-guided combination therapy.

Key words：polyoxometalates（POMs ）；POM?based nanomaterials；cancer diagnosis and therapy；combination therapies

0 引言

癌症是世界上最恶性的疾病之一，几乎对人体的任何部位都有危害，会导致严重的健康问题[1].多金属氧酸盐（POMs ）是由高价的过渡金属离子（如钒（V ）、铌（Nb）、钼（Mo ）、钨（W ）等）与氧（O ）组成的纳米级金属-氧簇，具有良好的稳定性和优异的电子接受、转移能力[2].并且 POMs 在结构和性质上具有丰富的多样性，被广泛应用于磁学、光电、催化、生物学、医药学等领域[3-5]，尤其是 POMs 在肿瘤诊断和治疗方面的应用潜力引起了人们广泛的关注.然而，由于表面的负电荷结构和高氧化还原特性，大多数 POMs 在生理条件下表现出较差的生物相容性，其在细胞内的渗透性也较差，不易从体内排泄或排出，更限制了其实际应用[6-7].近年来，为了提高 POMs 的生物相容性，拓展其在肿瘤诊断和治疗方面的应用，许多课题组研究了基于 POM 的有机-无机杂化材料——POM 纳米复合材料.将有机分子/聚合物与无机的 POMs 制备成纳米复合材料，可以提高其稳定性、生物兼容性，改善其细胞穿透能力和肿瘤靶向性（ EPR 效应）等[8-10].由于有机分子/聚合物的多样性和可调控性，POM 纳米复合材料在结构和功能上具有更大的调控空间，从而在肿瘤的诊断和治疗方面提供了更良好的基础.

1 POMs 及其复合材料

1.1  POMs

POMs 具有众多的结构类型，可大致分为杂多酸、同多酸两大类.杂多酸是被多酸化学家们研究最多的一类 POMs，是由多种不同的含氧酸根离子缩合反应而成的阴离子，具有多种不同的基本结构类型，包括Keggin型、Dawson 型、Anderson 型、Silverton 型、Waugh 型等[11-12]，如图1所示.其中，最为基础的2种类型为Keggin型{ XM12 O40}和 Dawson 型{ X2M18 O54}（ X 为杂原子）.由这些基本的结构类型可以衍生出上万种不同的结构，并且它们还可以跟其他的金属离子自组装成具有独特的光、电、磁等物理化学性质的材料.同多酸是由同种含氧酸根离子通过缩合反应形成的较大的阴离子团簇.由于是同种含氧酸根离子形成的，具有较高的电荷，稳定性也较差，常被作为复杂多酸体系的基本单元，最具有代表性的同多酸为 Lindqvist 型{ M6 O19}.

近年来，POMs 由于具有独特的纳米尺寸以及物理化学性质[13]（如氧化还原性、磁性和近红外（NIR ）吸收等），在肿瘤诊断[14]和治疗方面[15]表现出优异的特性.然而，目前 POMs 在这方面的实际应用仍然受到许多限制，比如：POMs 属于纯无机化合物，它们在较高剂量下通常表现出较大的毒副作用[16]；POMs 表面往往带负电荷，且均匀分布着紧密堆积的氧原子，导致它们进入细胞内较困难.因此，如何克服以上不足，并拓展 POMs在肿瘤诊断和治疗方面的应用成为当前多酸化学领域的研究热点之一.

1.2  POM 納米复合材料

将有机分子/高分子与 POMs 组装成纳米复合材料是解决以上 POMs 问题的有效策略.目前常用的制备 POM 纳米复合材料的策略有：

1）静电相互作用：将带负电荷的 POMs 与带正电荷的有机分子/高分子组装成纳米复合材料[17].常见的带正电的有机分子和高分子具有多种类型，比如有机胺盐、咪唑盐和吡啶盐等.通过静电自组装的策略在控制纳米粒子的尺寸、形貌等方面具有独特优势，从而制备适用生物应用的 POM 纳米复合材料.

2）共价键修饰：POMs 与有机配体通过强的共价键连接形成杂化材料.例如，HUANG 等[18]利用二环己基碳二亚胺（DCC ）脱水的方法，得到通过有机基团取代的 Lindqvist 型多酸.通过共价键在 POMs 上修饰有机的小分子配体或高分子，然后，再自组装形成具有特定尺寸和形貌的纳米复合物，也是一种制备 POM 纳米复合材料的有效策略.

3）配位键修饰：与共价键修饰类似，配位键修饰主要是利用 POMs 与带金属离子的配合物，通过配位键的方法桥连在一起[19].由于许多金属药物都是配合物，该策略为 POMs 与金属药物复合形成用于联合诊断或治疗的多功能纳米复合药物提供了良好的平台.

具有有机-无机杂化的 POM 纳米复合材料在生理条件下通常具有更好的稳定性和生物相容性，同时细胞穿透能力和 EPR 效应也可以得到显著提高，更好地应用于肿瘤的诊断和治疗中.

2 POM 纳米复合材料在肿瘤诊疗上的应用

近年来，许多研究已将 POM 纳米复合材料广泛应用于肿瘤诊疗领域.这里主要介绍目前 POM 纳米复合材料在磁共振成像（MRI ）、光声成像（PAI ）、正电子发射型计算机断层显像（PET ）、光热治疗（PTT ）、化学动力学治疗（CDT ）、放射治疗（RT ）和多模态成像引导联合治疗等中的应用.

2.1  MRI

MRI 作为癌症诊断中最重要的医学成像技术之一，由于其空间分辨率高和无创性等优点，广泛应用在临床医学领域.目前应用最广泛的 MRI 造影剂是顺磁性钆（Gd）螯合物[20]，其可通过缩短水质子的纵向弛豫时间来实现更高的对比度，从而有效提高 MRI 的灵敏度.与传统的金属有机螯合物类似，无机 POMs 也可以与 Gd3+配位形成 Gd-POMs 配合物作为 MRI 造影剂.ZHOU 等[21]通过 Gd 基 POM（GdSiW11）簇与亲水性聚合物之间的静电作用，制备了 pH 响应性纳米复合材料顺磁性多金属氧酸盐簇 K13[Gd（β2-SiW11 O39）2]，如图2所示.由于纳米复合材料中含有较多大分子量的亲水性 GdSiW11，纳米复合材料在 MRI 方面表现出超强的纵向弛豫性.K13[Gd（β2-SiW11O39）2]表面具有较多负电荷，还可作为抗肿瘤药物阿霉素（DOX）的载体，在肿瘤微酸环境下响应释放.静脉注射后，通过 MRI 可观察到 DOX 在肿瘤部位富集.故 K13[Gd（β2-SiW11O39）2]作为一种新型的 MRI 与药物输送平台，提供了对肿瘤实时监测与局部治疗的策略.

2.2  PAI

PAI 是一种基于光声效应的生物医学成像技术，具有光学成像对比度高、声学成像穿透力强的特点.PAI 不仅能够获得高分辨率的组织影像，同时还可以定量分析组织内部一系列生理参数的变化，从而实现功能成像.谷胱甘肽（GSH ）是生物体内最重要的还原物质之一，在各种疾病和细胞功能中起着重要作用.通过先进的无创 PAI 对 GSH 进行精确定量，这对于部分 GSH 相关疾病的早期诊断、及时治疗至关重要，凸显了独特的具有可变 NIR 吸收的 GSH 敏感 PAI 探针的需求.例如，TANG 等[22]通过交多糖碱（ CR ）染料和钼基 POM 团簇的自组装合成了一种新型的肿瘤微环境（TME ）响应的 PAI 纳米探针（CR- POM ），可以在 GSH 条件下形成原位聚集使吸收显著变化，从而实现对 GSH 特异性监测，如图3所示.因为 CR 的光声（PA ）信号在 GSH 存在下信号值降低，而 POM 的 PA 信号值增加，2种波长之间的比值远高于大多数现有的比例式探头，从而提高了灵敏度.

2.3  PTT

PTT 利用光热转换试剂（PTAs ）在 NIR 的照射下，将光能转换成为热能，造成局部过热，使肿瘤消融.此外，PTT[23]具有非侵入性、成本低、选择性高等优点，广泛应用于肿瘤治疗.一些结构中具有五价钼离子（Mo5+）和五价钨离子（W5+）等还原原子的 POMs 往往具有强烈的 NIR 吸收，对应于间隔电荷的转移（ IVCT ）跃迁，可被用于探索开发新的光热剂.例如，LIU[24]基于具有优异的光热性能和催化性能的缺陷型氧化钨（WO3-x ），制备了超小型γ-聚-L-谷氨酸包裹的缺陷型氧化钨（WO3-x@γ-PGA ）纳米粒子，如图4所示.所制备的 WO3-x@γ-PGA 纳米粒子具有良好的 PAI效果和光热升温性能，而且由于在纳米粒子表面具有大量的羧基配位，该纳米粒子的水溶性良好，生物相容性优异.使用穿透性强的近红外二区（ NIR-Ⅱ）激光对材料进行体外和体内的研究，证明了 WO3-x@γ-PGA 纳米粒子具有光热增强的化学动力学（CDT ）效果，因而具有很大的临床转化潜力.

2.4  CDT

CDT 通过在 TME 激活下触发芬顿反应或由亚铁离子（Fe2+）催化过氧化氢（H2O2）反应，产生羟基自由基（·OH ）来抑制肿瘤的生长，触发细胞凋亡.常见的 CDT 试剂主要是过渡金属（如铁、铜、锰等）基材料，但是它们发生类芬顿反应的最佳 pH 值为2～4[25]，而 TME 的 pH 值一般在5.5～7.4，因此治疗效果往往难以令人满意.为提高 CDT 效果，LIU 等[26]通过碳化钼（Mo2C ）的衍生，合成一种含有 Mo5+和六价钼离子（ Mo6+）的 POM，可在 NIR-Ⅱ进行 CDT/PTT 协同治疗，如图5所示.在 TME 中该 POM 响应性聚集，实现肿瘤的特异靶向性.POM 在 CDT 过程中可通过 Russell 机制产生单线态氧（1O2），其出色的光热转化性能不仅能够进行 NIR-Ⅱ PAI，还能增强 CDT 效应.其次，正是由于 Mo 原子可逆的氧化还原特性，POM 的 PAI 和光热成像完美地揭示了材料在生物体内的分布情况.同时，POM 具有 CDT 效应和强大的 NIR-Ⅱ吸收，这对肿瘤的早期诊断和治疗具有强大的指导意义.

2.5  RT

RT 作为临床上使用最广泛的癌症治疗方法之一，利用高强度电离辐射，通过产生细胞毒性 ROS 来诱导 DNA 双链损伤.然而，实体瘤内的缺氧性质和 TME 中的 GSH 过表达严重阻碍了 RT 的治疗效率.癌细胞增殖过程中，由氧气耗尽引起的肿瘤缺氧可导致缺氧细胞的抵抗，从而促进 DNA 的自我修复.此外，GSH 的存在也会显著降低 ROS 的有效产生，并削弱治疗效果.因此，MAITI 等[27]通过负载孟加拉玫瑰红（RB ），构建了一种具备 ROS 生成以及 GSH 消耗功能的新型放射增敏剂（POMo NCs ）. POMo NCs 通过壳聚糖（CS ）和聚乙二醇（PEG ）修饰使其表面功能化，可用于 X 射线诱导的辐射和放射动力学治疗（X- RRDT ）.在低剂量 X 射线的辐射下，POMo NCs 不仅可以通过产生能够引起 DNA 损伤的螺旋电子来增强 RT 功效，还可以通过将高能 X 射线转化为光来刺激 RB 产生1O2，从而增强 PDT 功效，显著抑制肿瘤的生长.这种 POM 纳米复合材料POMo NCs 可显著提高低剂量 X 射线下的癌症治疗效率，也被视为具有显著肿瘤抑制作用，增强 RT 的潜在候选者.

2.6 多模态成像引导联合治疗

多模态成像是利用多种不同的成像原理和设备（比如 CT，MRI 和 PET 等）进行成像.由于单一模态成像得到的信息相对片面，通过对不同模态的图像进行信息融合，可以对图像信息进行互补交叉，对癌症进行更准确的评估.另一方面，由于腫瘤的复杂性、异质性，单一模式的治疗效果总是有限的；而多模式治疗往往可以实现联合增强的治疗效果（即“1+1>2”）[28-29].因此，目前的研究趋势已逐渐从单一疗法转向为联合疗法.POMs 具有多种多样的功能，近年来也被广泛运用于多模态成像引导的联合治疗.例如，YONG 等[30]通过使用牛血清白蛋白（BSA ）包裹 Gd 基 POM（GdW10 O36）纳米簇，制备了一种超小型诊断治疗剂（GdW10@BSA NC ），如图6所示.GdW10@BSA NC 不仅可显著增强 CT/MRI 信号，提供显著的 PTT/ RT 治疗，还具有较高的肾脏清除率和低毒性的优点，可用于临床应用.这种新型诊断治疗剂，在肿瘤的多模态成像引导的 PTT/RT 中具有广阔的应用前景，可用于开发具有其他功能的 POM 基纳米药物，应用于癌症的诊断和治疗.

3 结论与展望

本综述主要介绍了 POM 纳米复合材料的几种制备方法及其在肿瘤诊断、治疗中的应用.目前，POM 纳米复合材料由于其独特的结构和物理化学性质，在肿瘤诊疗包括 MRI，PAI，PTT，CDT，RT 和多模态成像引导联合治疗等都具有广阔的应用前景.但是，POM 纳米复合材料在实际应用中仍面临许多挑战：1） POM 纳米复合材料对特定细胞器的靶向性能仍然受到限制，从而对正常组织产生不可忽视的副作用.2） POM 纳米复合材料的代谢途径目前是模糊的，为了减少对正常组织的副作用，增强肿瘤的特异性治疗，需要探索可生物降解的 POM 纳米复合材料，研究其代谢途径，以确保良好的生物安全性.3）开发具有独特的 TME 响应的 POM 纳米复合材料，以提高肿瘤诊断和治疗的特异性.综上所述，POM 纳米复合材料在肿瘤的诊疗方面仍具有巨大的发展前景，未来将在抗肿瘤领域取得更多的进展和应用.

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（責任编辑：郁慧，包震宇）