血浆D-二聚体联合血小板聚集试验预测肿瘤患者血栓发生的应用价值

潘明 陈勇 谢荣盛

【摘要】 目的：分析血浆D-二聚体（D-D）联合血小板聚集试验（PAgT）预测肿瘤患者血栓发生的价值。方法：回顾性分析2019年10月-2021年9月于新余钢铁集团有限公司中心医院就诊的200例恶性肿瘤患者的临床资料，根据患者临床表现、辅助检查等，将3个月内发生静脉血栓栓塞症（VTE）的患者纳入VTE组，未发生VTE的患者纳入非VTE组。全部患者均接受血浆D-D、PAgT（血小板聚集率）检测，统计并比较两组基础资料、血浆D-D水平、血小板聚集率等，分析血浆D-D联合PAgT预测肿瘤患者血栓发生的价值。结果：200例恶性肿瘤患者中有36例发生VTE，发生率为18.00%。兩组手术史、化疗史、血浆D-D水平、血小板聚集率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。经logistic回归分析检验，结果显示，手术史、化疗史、血浆D-D水平升高、血小板聚集率升高是肿瘤患者血栓发生的风险因子（P<0.05）。绘制ROC曲线发现，血浆D-D水平、血小板聚集率单独及联合检测预测肿瘤患者血栓发生风险的AUC均>0.80，均有一定预测价值。结论：肿瘤患者血栓发生可能与血浆D-D水平、血小板聚集率升高有关，且血浆D-D联合PAgT对肿瘤患者血栓发生风险有较高预测价值。

【关键词】 肿瘤 静脉血栓栓塞症 D-二聚体 血小板聚集试验

Application Value of Plasma D-dimer Combined with Platelet Aggregation Test in Predicting Thrombosis Occurrence in Tumor Patients/PAN Ming， CHEN Yong， XIE Rongsheng. //Medical Innovation of China， 2023， 20（11）： -137

[Abstract] Objective： To analyze the value of plasma D-dimer （D-D） combined with platelet aggregation test （PAgT） in predicting thrombosis in tumor patients. Method： The clinical data of 200 patients with tumors in Central Hospital of Xinyu Iron & Steel Group Co.， LTD. from October 2019 to September 2021 were retrospectively analyzed， according to the clinical manifestations and auxiliary examinations， patients with venous thromboembolism （VTE） within 3 months were included in the VTE group， and patients without VTE were included in the non-VTE group. All patients received plasma D-D and PAgT （platelet aggregation rate） tests， the basic data， plasma D-D level and platelet aggregation rate of the two groups were compared， and the value of plasma D-D combined with PAgT in predicting thrombosis in tumor patients were analyzed. Result： Among 200 patients with malignant tumors， 36 cases developed VTE， with an incidence of 18.00%. There were statistically significant differences in surgical history， chemotherapy history， plasma D-D level and platelet aggregation rate between the two groups （P<0.05）. logistic regression analysis showed that surgical history， chemotherapy history， increased plasma D-D level and increased platelet aggregation rate were risk factors for thrombosis in tumor patients （P<0.05）. ROC curve was drawn and it was found that the AUC of plasma D-D level and platelet aggregation rate in predicting the risk of thrombosis in tumor patients by single and combined detection were all greater than 0.80， which had certain predictive value. Conclusion： Thrombosis in cancer patients may be related to the increase of plasma D-D level and platelet aggregation rate， and plasma D-D combined with PAgT has a high predictive value for the risk of thrombosis in cancer patients.

[Key words] Tumor Venous thromboembolism D-dimer Platelet aggregation assay

First-author's address： Central Hospital of Xinyu Iron & Steel Group Co.， LTD.， Xinyu 338000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.11.032

恶性肿瘤作为临床常见疾病，其病因复杂，涉及化学、病毒、自身遗传等多因素，具有较高病死率。研究发现，恶性肿瘤患者机体细胞恶性增生，容易影响凝血机制，导致血液高凝，增加静脉血栓栓塞症（VTE）发生风险[1]。调查显示，恶性肿瘤患者VTE发生率为非恶性肿瘤患者的3～10倍，且发生VTE的恶性肿瘤患者病死率为未发生VTE患者的2倍[2]。目前，临床多采用彩色多普勒超声、静脉造影等检查VTE，此类影像学检查虽可评估疾病发生情况，但无法预测VTE发生风险，应用局限[3]。D-二聚体（D-D）是反映机体纤溶功能常用指标，其水平升高提示纤溶蛋白溶解亢进，机体血液高凝[4]。血小板聚集试验（PAgT）是判断血小板聚集率的常用方法，可评估血液凝结状态，便于早期监测、预防血栓疾病发生[5]。鉴于此，本研究旨在分析血浆D-D联合PAgT预测肿瘤患者血栓发生的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年10月-2021年9月于新余钢铁集团有限公司中心医院就诊的200例恶性肿瘤患者的临床资料。纳入标准：（1）恶性肿瘤符合文献[6]《现代肿瘤学》中相关诊断标准，且经病理检查、影像学等检查确诊；（2）初次就诊；（3）生存期≥3个月；（4）病历资料、实验室检查资料等完整。排除标准：（1）肿瘤有转移灶或合并多种不同类型肿瘤；（2）合并认知功能障碍；（3）合并心肌梗死、脑卒中等严重的心脑血管疾病；（4）入院前合并血栓栓塞性疾病；（5）既往有抗凝治疗史；（6）合并活动性出血疾病；（7）凝血机制异常；（8）合并血液系统疾病。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 VTE评估及分组 全部患者入院后3个月内均接受彩色多普勒超声、CT、静脉造影等相关检查，结合临床表现、影像学检查结果，参照文献[7]中相关标准评估VTE，（1）伴有患肢疼痛、沉重感，或有不明原因呼吸困难、缺氧等症状；（2）彩色多普勒超声检查可见静脉血流变细，血流频谱为低平信号或无信号，探头加压血管腔无法压缩；（3）CT检查可见下肢静脉、肺动脉充盈缺损；（4）静脉造影检查可见静脉充盈缺损。将发生VTE的患者纳入VTE组，未发生VTE的患者纳入非VTE组。

1.2.2 基础资料调查 统计患者性别、年龄、合并基础疾病、肿瘤类型、肿瘤分期、手术史、化疗史等。

1.2.3 血浆D-D水平、PAgT检测 统计患者血浆D-D水平、PAgT检测结果。（1）血浆D-D水平检测方法：采集患者空腹肘静脉血2 mL，加肝素抗凝后，以3 000 r/min转速离心处理10 min，吸取血浆以免疫比浊法测定D-D水平。（2）PAgT方法：采集患者空腹肘前静脉血3 mL，加3.8%枸橼酸钠抗凝，摇匀后在25～32 ℃环境下以1 000 r/min转速离心处理10 min，吸取上层富血小板血浆置于另一试管内，静置30 min左右；然后将余下血标本以3 000 r/min转速离心处理10 min，吸取上层贫血小板血浆，于富血小板血浆内添加贫血小板血浆，调整血浆血小板数为250×109/L；最后用血小板聚集仪（上海涵飞医疗器械有限公司，型号：QX-200）测定血小板聚集率。

1.3 统计学处理 数据采用SPSS 23.0软件处理，以（x±s）表示计量资料，比较采用t检验；计数资料用率（%）表示，比较采用字2检验；经logistic回归分析各主要变量与肿瘤患者发生血栓的关系；绘制受试者工作特征（ROC）曲线，并计算曲线下面积（AUC），分析血浆D-D联合PAgT预测肿瘤患者血栓发生的价值，AUC值>0.9为预测效能较高，0.71～0.90为有一定的预测效能，0.5～0.7为预测效能较差。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 腫瘤患者VTE发生情况 200例恶性肿瘤患者中有36例发生VTE，发生率为18.00%。

2.2 两组基础资料、血浆D-D水平、血小板聚集率比较 两组手术史、化疗史、血浆D-D水平、血小板聚集率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组性别、年龄、合并基础疾病、肿瘤类型、肿瘤分期比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 肿瘤患者血栓发生的logistic回归分析 将2.2资料中对比有统计学差异的变量手术史（无=0，有=1）、化疗史（无=0，有=1）、血浆D-D（连续变量）、血小板聚集率（连续变量）作为自变量，将肿瘤患者血栓发生情况作为应变量（未发生=0，发生=1），经logistic回归分析检验，结果显示，手术史、化疗史、血浆D-D水平升高、血小板聚集率升高是肿瘤患者血栓发生的风险因子（OR>1，P<0.05）。见表2。

2.4 血浆D-D联合PAgT预测肿瘤患者血栓发生的价值分析 将血浆D-D水平、血小板聚集率作为检验变量，将肿瘤患者血栓发生情况作为状态变量，绘制ROC曲线发现，血浆D-D水平、血小板聚集率单独及联合检测预测肿瘤患者血栓发生风险的AUC分别为0.868、0.814、0.922，AUC均>0.80，均有一定预测价值，当二者cut-off值分别取4.245 mg/L、61.120%时，预测价值最佳。见表3和图1。

3 讨论

恶性肿瘤患者机体内肿瘤细胞增殖、生长会促使多种细胞因子释放，损伤血管内皮细胞，激活生理性凝血机制，且会分泌黏蛋白、半胱氨酸蛋白酶等促凝物质，加速凝血因子生成，从而导致血液高凝，增加VTE发生风险[8-9]。据报道，4%～20%的恶性肿瘤患者会发生VTE，而VTE发生后不仅会增加临床治疗难度，还可能会促使肿瘤转移，患者预后不良高风险[10]。因此，积极寻求恶性肿瘤患者VTE发生早期预测、诊断指标，对预防VTE发生有积极意义。

D-D为特异性纤维蛋白原降解产物，可反映机体纤溶功能，通常情况下该产物水平较低，其水平升高提示纤溶亢进，血液处于高凝状态，血液高凝为血栓形成基本条件[11-12]。目前，已有研究将血浆D-D水平用于血栓性疾病诊断，且证实其对血栓性疾病诊断、预后判断均具有重要意义[13]。同时，李华晓等[14]表明，发生下肢深静脉血栓的患者血浆D-D水平显著高于未发生患者，且D-D预测下肢深静脉血栓形成有较高价值。肖懿慧等[15]研究也发现，早期检测血浆D-D水平，可预测肿瘤患者血栓形成风险，且联合其他指标检测，预测价值更佳。相关研究发现，血小板功能与血栓形成密切相关，血小板被活化后其膜受体会结合二磷酸腺苷，削弱腺苷酸环化酶活性，使细胞内钙离子浓度增加，且会增强血小板磷脂酶A2活性，加速花生四烯酸代谢，促使血栓素A2形成，导致血小板聚集，从而增加血栓形成风险[16-17]。王爱云[18]研究指出，血小板功能与肿瘤生长、转移密切相关，血小板功能活化会增强肿瘤细胞侵袭能力，促使肿瘤细胞黏附、转移，且会协助细胞免疫逃逸，加速肿瘤新血管生成，从而推进疾病发展，影响患者预后。PAgT是评估血小板聚集功能重要方法，其通过观察血小板聚集率，可判断血液状态，便于预防血栓疾病发生[19]。本研究结果显示，VTE组血浆D-D水平、血小板聚集率均高于非VTE组，且经logistic回归分析，结果显示，血浆D-D水平升高、血小板聚集率升高可能是肿瘤患者血栓发生的风险因子。分析原因在于，肿瘤患者机体血液病理性高凝，会激活纤溶系统，促使纤维蛋白原大量释放，导致血浆D-D水平升高，同时会活化血小板功能，造成血小板聚集，使得血小板聚集率升高，从而会进一步促使血栓形成[20]。本研究进一步绘制ROC曲线发现，血浆D-D水平、血小板聚集率单独及联合检测预测肿瘤患者血栓发生风险均有一定价值，且当二者cut-off值分别取4.245 mg/L、61.120%时，可获得最佳预测价值。对此建议，未来可动态监测恶性肿瘤患者血浆D-D水平，并行PAgT，以早期预测血栓发生风险，积极予以抗凝治疗，预防血栓发生，改善患者预后。除此之外，本研究还发现，手术史、化疗史也可能是肿瘤患者血栓发生的风险因子。究其原因在于，手术创伤可能会激活机体凝血机制，使血液高凝，而化疗药物杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤正常组织血管内皮，促使凝血因子生成，从而可能会导致血栓发生[21]。但更多与肿瘤患者血栓发生的相关因素尚未明确，且还有其他预测肿瘤患者血栓发生风险的血液指标尚待探讨，未来仍需进一步研究验证。

综上所述，肿瘤患者血栓发生可能与血浆D-D水平、血小板聚集率升高有关，且血浆D-D联合PAgT对肿瘤患者血栓发生风险有较高预测价值。

参考文献

[1]何丽丽，曹国磊，董春岚，等.恶性肿瘤并发静脉血栓栓塞症的特点分析[J].重庆医学，2020，49（23）：3893-3896.

[2]莫才连，张晖，王士勇，等.99例晚期恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞症的诊治情况分析[J].现代肿瘤医学，2020，28（7）：1186-1189.

[3]刘畅浩，黄妙玲，卢淮武，等.卵巢恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症的因素分析[J].重庆医科大学学报，2021，46（6）：655-658.

[4]张伯玮，任静，马睿，等.D-二聚体在静脉血栓栓塞症诊疗中的应用临床实践[J].诊断学理论与实践，2020，19（5）：469-473.

[5]寿玮龄，陈倩，徐雯，等.全自动凝血分析仪检测2种诱导剂诱导的血小板聚集试验参考区间的建立[J].临床检验杂志，2022，40（7）：521-524.

[6]汤钊猷.现代肿瘤学[M].3版.上海：复旦大学出版社，2011.

[7]中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南（2015版）[J].中国肿瘤临床，2015，17（20）：979-991.

[8]雷海科，李小升，龙波，等.恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症患者的临床特点分析[J].肿瘤防治研究，2020，47（4）：256-261.

[9]赵玉玲，黄沂，周艳琼，等.Caprini血栓风险评估模型联合血浆D-二聚体预测恶性肿瘤患者发生静脉血栓的价值分析[J].广西中医药大学学报，2021，24（4）：49-54.

[10]金金，谭政，乔力松，等.恶性肿瘤手术后静脉血栓栓塞症患者临床特点及预后分析[J].国际呼吸杂志，2019，39（3）：201-206.

[11]李颖，肖海军，薛锋.血浆D-二聚体对骨创伤病人骨损伤致静脉血栓栓塞症的诊断价值[J].蚌埠医学院学报，2021，46（12）：1677-1680.

[12]姜爽，郑敏，孙亚男，等.叶酸联合维生素B6治疗缺血性脑卒中的效果及对血浆Hcy、D-二聚体、血脂水平的影响[J].中国医学创新，2021，18（18）：157-161.

[13]梁凌云，陳艳霞，何艳.高水平D-二聚体在血栓性疾病诊断中的临床价值[J].检验医学与临床，2019，16（10）：1328-1331.

[14]李华晓，麦浩坚，宋同均，等.D-二聚体联合血栓弹力图预测脑出血后下肢深静脉血栓形成的应用价值[J].中西医结合心脑血管病杂志，2020，18（3）：410-413.

[15]肖懿慧，舒娟，余航，等.同型半胱氨酸联合D-二聚体水平检测对肿瘤患者血栓形成的预测价值[J].现代肿瘤医学，2019，27（18）：3301-3305.

[16]刘青云.多发骨折创伤患者凝血功能及血小板参数检测对预防血栓相关并发症的意义[J].血栓与止血学，2019，25（2）：286-287.

[17]冬颖，孙建军.血小板内皮聚集受体1影响血小板功能和血栓形成的研究进展[J].内蒙古医科大学学报，2021，43（4）：438-441.

[18]王爱云.血小板促进肿瘤生长与转移机制研究进展[J].中国药理学通报，2018，34（8）：1045-1049.

[19]谷世奎.血小板聚集功能试验在冠心病抗血小板治疗监测中的应用[J].中国医疗设备，2017，32（S01）：254-255.

[20]李丽宁，闫芳.血浆TAT、D-Dimer及TEG对恶性肿瘤患者发生深静脉血栓的预测价值[J].检验医学与临床，2022，19（16）：2246-2249，2255.

[21]张美君，赵钢，于文慧，等.阿加曲班治疗恶性肿瘤化疗患者PICC置管术后静脉血栓形成的临床观察[J].医学研究杂志，2019，48（8）：119-122.

（收稿日期：2022-11-01） （本文编辑：张明澜）