不同剂量枸橼酸咖啡因在胎龄≤32周NRDS患儿中的应用效果

付婷

【摘要】 目的：探究不同剂量枸橼酸咖啡因在胎龄≤32周新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）患儿中的应用价值的差异。方法：选取2020年2月-2022年2月于抚州市第一人民医院出生的80例NRDS早产儿，采用简单随机法分为高剂量组（n=40）和低剂量组（n=40）。两组患儿均给予常规治疗方案，同时高剂量组患儿联合使用10 mg/kg枸橼酸咖啡因进行治疗，低剂量组患儿联合使用5 mg/kg枸橼酸咖啡因进行治疗，两组患儿均于呼吸暂停消失7 d后停止用药。比较两组患儿治疗期间临床症状（呼吸暂停次数、呼吸暂停持续时间、撤机成功率、机械通气时长）；比较两组患儿治疗前及停药后神经指标[运动发育指数（PDI）、智力发育指数（MDI）、新生儿神经行为测定（NBNA）]、血气指标[血氧分压（PaO2）、动脉血pH值、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）]、肺功能指标[潮气量（TV）、呼吸频率（RR）、每分通气量（MV）]；并记录两组不良反应（心动过速、喂养耐受性差、贫血、呕吐、烦躁不安）发生情况。结果：高剂量组呼吸暂停次数少于低剂量组，呼吸暂停持续时间、机械通气时长均短于低剂量组，撤机成功率高于低剂量组（P<0.05）。停藥后，两组NBNA、MDI、PDI、PaO2、MV、TV均高于治疗前，且高剂量组均高于低剂量组（P<0.05）；停药后，两组患儿PaCO2、RR均低于治疗前，且高剂量组均低于低剂量组（P<0.05）。停药后，两组患儿pH值与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05），且高剂量组与低剂量组相比差异无统计学意义（P>0.05）。治疗期间，高剂量组患儿烦躁不安发生率低于低剂量组（P<0.05）；两组心动过速、喂养耐受性差、贫血、呕吐发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：高剂量枸橼酸咖啡因可有助于NRDS患儿神经及肺发育，提高患儿撤机成功率，并不易增加不良反应风险，安全性较高。

【关键词】 早产儿 新生儿呼吸窘迫综合征 枸橼酸咖啡因 撤机

Application Effect of Different Doses of Caffeine Citrate on NRDS Children with Gestational Age ≤32 Weeks/FU Ting. //Medical Innovation of China， 2023， 20（11）： 00-009

[Abstract] Objective： To explore the differences in application value of different Caffeine Citrate doses on children with neonatal respiratory distress syndrome （NRDS） with gestational age ≤32 weeks. Method： A total of 80 premature infants with NRDS born in First People's Hospital of Fuzhou from February 2020 to February 2022 were selected， they were divided into high-dose group （n=40） and low-dose group （n=40） by the simple randomization method. Both groups of children were treated with conventional treatment regimen， and high-dose group was additionally given 10 mg/kg Caffeine Citrate， while low-dose group was treated with 5 mg/kg Caffeine Citrate. All children in both group stopped taking the medicine at 7 d after the apnea disappeared. The clinical symptoms （the number of apnea， duration of apnea， success rate of weaning， duration of mechanical ventilation） during treatment were compared between the two groups; neurological indicators [psychomoter development index （PDI）， mental development index （MDI）， neonatal behavioral neurological assessment （NBNA）] and blood gas indicators [partial pressure of blood oxygen （PaO2）， arterial blood pH value， partial pressure of arterial blood carbon dioxide （PaCO2）]， pulmonary function indicators [tidal volume （TV）， respiratory rate （RR）， minute ventilation （MV）] before treatment and after drug withdrawal were compared between the two groups; the occurrence of adverse reactions （tachycardia， poor feeding tolerance， anemia， vomiting， dysphoria） of both groups were recorded. Result： The number of apnea in the high-dose group was less than that in the low-dose group， the duration of apnea and mechanical ventilation were shorter than those in the low-dose group， and the success rate of weaning was higher than that in the low-dose group （P<0.05）. After drug withdrawal， NBNA， MDI， PDI， PaO2， MV and TV in both groups were higher than those before treatment， those in high-dose group were higher than those in low-dose group （P<0.05）. After drug withdrawal， PaCO2 and RR in both groups were lower than those before treatment， those in high-dose group were lower than those in low-dose group （P<0.05）. After drug withdrawal， there were no significant differences in pH value between the two groups compared with those before treatment （P>0.05）， and there was no significant difference between the high-dose group and the low-dose group （P>0.05）. During treatment， the incidence of agitation in high-dose group was lower than that in low-dose group （P<0.05）; there were no significant differences in the incidence of tachycardia， poor feeding tolerance， anemia and vomiting between the two groups （P>0.05）. Conclusion： High-dose Caffeine Citrate can help the developments of nerves and lungs in children with NRDS， and enhance the success rate of weaning， and it is not easy to increase the risk of adverse reactions， with high safety.

[Key words] Premature infants Neonatal respiratory distress syndrome Caffeine Citrate Weaning

First-author's address： First People's Hospital of Fuzhou， Jiangxi Province， Fuzhou 344000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.11.002

新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）在胎龄≤32周的早产儿中较为常见，其会造成患儿进行性呼吸困难、呼吸衰竭或呼吸暂停等[1]。如未得到及时有效的治疗，容易造成新生儿脑缺氧、听力受损等，严重者会造成新生儿智力受损、耳聋、脑瘫等严重后遗症[2]。目前对于NRDS临床治疗手段主要为机械插管通气、给予肺表面活性物质、氨茶碱等[3-5]。近年来，作为中枢神经系统兴奋剂的枸橼酸咖啡因被应用于NRDS的临床治疗，取得了较好的治疗效果[6]。由于早产儿身体发育不全，枸橼酸咖啡因的维持剂量对NRDS患儿疗效和预后的影响较大。但目前关于枸橼酸咖啡因最佳维持剂量的研究少见报道。故，本研究通过分析不同剂量枸橼酸咖啡因对胎龄≤32周NRDS患儿肺功能指标、血气指标及撤机成功率的影响，探究不同剂量枸橼酸咖啡因对早产NRDS患儿的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年2月-2022年2月于抚州市第一人民医院出生的80例NRDS患儿。纳入标准：（1）胎龄≤32周；（2）符合文献[7]中NRDS诊断标准；（3）使用机械通气辅助治疗。排除标准：（1）伴有原发性呼吸系统疾病；（2）畸形或染色体异常；（3）合并先天性遗传代谢性疾病；（4）对枸橼酸咖啡因过敏。采用简单随机法将患儿分为高剂量组40例和低剂量组40例。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿监护人知情同意。

1.2 方法 两组患儿均置于新生儿保温箱内，给予常规心电图、血氧监护，同时给予呼吸机辅助通气、托背、弹足底等辅助呼吸治疗。（1）低剂量组：给予低剂量枸橼酸咖啡因（生产厂家：AIfa Wassermann SpA，注册证号：H20130109，规格：

1 mL︰20 mg）加入0.9%氯化钠溶液100 mL中治疗，首日用量为20 mg/kg，24 h后给予5 mg/kg，静脉滴注，1次/d。（2）高剂量组：首日用量与低剂量组一致，24 h后给予枸橼酸咖啡因10 mg/kg加入0.9%氯化钠溶液100 mL中治疗，静脉滴注，1次/d。两组均于呼吸暂停症状消失7 d后停止用药。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组临床指标。于两组患儿治疗期间，统计呼吸暂停次数、呼吸暂停持续时间（患儿出现呼吸暂停现象总天数）、撤机成功率及机械通气时长，其中，使用枸橼酸咖啡因治疗48 h内撤机或该药物治疗期间无需再进行机械通气和呼吸中枢兴奋剂进行辅助治疗则视为撤机成功。（2）比较两组神经指标。于两组患儿治疗前及停药后，使用新生儿神经行为测定量表（NBNA）对患儿神经发育情况进行评估，该量表共20条目，采用3级评分法，总分0～40分，得分≥38分说明患儿神经发育正常，36～37分说明患儿神经发育存在可疑异常，≤35分说明患儿神经发育异常[8]。使用婴幼儿智能发育量表（CDCC）对患儿神经发育情况进行评估，该量表分为精神运动发育指数（PDI）分量表、智力发育指数（MDI）分量表，每个分量表换算为百分制，总分0～100分，得分越高代表患儿该部分神经发育情况越好[9]。（3）比较两组血气指标。于两组患儿治疗前及停药后，采用血气分析仪（生产厂家：华西科创，型号：NF05DH-1831）检测患儿动脉血中血氧分压（PaO2）、动脉血pH值、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。（4）比较两组肺功能指标。于两组患儿治疗前及停药后，采用婴幼儿肺功能检测仪（生产厂家：瑞士艾科，型号：EXHALYZER D）检测患儿潮气量（TV）、呼吸频率（RR）、每分通气量（MV）。（5）比较两组不良反应发生情况。记录两组患儿不良反应（心动过速、喂养耐受性差、贫血、呕吐、烦躁不安）发生情况，其中，出现以下情况之一，即判定为喂养耐受性差：多次喂养后出现3次以上呕吐、新生儿腹胀、出生后无法达到150 mL/（kg·d）喂养量；出现频繁夜啼、惊醒哭闹等症状即判定为烦躁不安。

1.4 统计学处理 所有数据均采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验或Fisher检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 两组临床指标比较 治疗期间，高剂量组呼吸暂停次数少于低剂量组，呼吸暂停持续时间、机械通气时长均短于低剂量组，撤机成功率高于低剂量组（P<0.05），见表2。

2.3 两组神经指标比较 治疗前，两组NBNA、MDI、PDI评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；停药后，两组NBNA、MDI、PDI评分均高于治疗前，且高剂量组均高于低剂量组（P<0.05）。见表3。

2.4 两组血气指标比较 治疗前，两组PaO2、PaCO2、pH值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；停药后，两组PaO2均高于治疗前，PaCO2均低于治疗前，且高剂量组PaO2高于低剂量组，PaCO2低于低剂量组（P<0.05）；停药后，两组pH值与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；停药后，高剂量组与低剂量组pH值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.5 两组肺功能指标比较 治疗前，两组TV、RR、MV比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；停药后，两组TV、MV均高于治疗前，且高剂量组均高于低剂量组；停药后，两组RR均低于治疗前，且高剂量组低于低剂量组（P<0.05）。见表5。

2.6 两组不良反应发生情况比较 治疗期间，高剂量组烦躁不安发生率低于低剂量组（P<0.05），两组心动过速、喂养耐受性差、贫血、呕吐发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表6。

3 讨论

研究表明，NRDS发病机制为患儿肺发育不全，肺表面活性物质分泌量较低，肺泡出现萎陷现象，进而出现肺功能障碍、呼吸衰竭、暂停等临床症状[10]。胎龄过小的早产儿反复出现呼吸暂停现象，易诱发新生儿低氧血症，进而造成神经系统发育受损、支气管肺发育不良（BPD）、视网膜病变（ROP）等，严重影响患儿正常生长发育。近年来，临床应用于治疗NRDS患儿的药物主要为氨茶碱、枸橼酸咖啡因等，二者临床疗效相似，但枸橼酸咖啡因在治疗过程中的不良反应发生率低于氨茶碱[11]。目前临床针对枸橼酸咖啡因治疗NRDS患儿最佳剂量缺乏统一标准，因而在临床治疗中存在有效性及安全性的差异。

本研究结果表明，治疗期间，高剂量组呼吸暂停次数少于低剂量组，呼吸暂停持续时间、机械通气时长均短于低剂量组，撤机成功率高于低剂量组（P<0.05）。这一结果可能与以下原因相关：枸橼酸咖啡因中的主要成分咖啡因经由细胞色素氧化酶CYP1A2进行代谢，但由于早产儿发育尚不完全，咖啡因经由CYP1A2代谢较为缓慢，多数经由肾脏排出体外，因而枸橼酸咖啡因初期半衰期较高，但随着矫正胎龄增长，早产儿代谢功能逐渐增强，药物半衰期随之缩短，因此使用高剂量枸橼酸咖啡因对患儿进行治疗，更有助于改善患儿临床症状[12]，这与傅旭明等[13]研究结果一致。本研究结果显示，高剂量枸橼酸咖啡因可有效改善患儿血气指标及肺功能相关指标。推测其影响因素为：作为非选择性腺苷受体，枸橼酸咖啡因可直接与腺苷受体结合，刺激呼吸系统兴奋，进而达到增加患儿MV、解除患儿呼吸抑制的目的[14]。有研究表明，枸橼酸咖啡因可通过调节磷酸二酯酶分泌水平，使细胞内环磷酸腺苷含量升高，调控细胞内Ca2+浓度，進而调控呼吸中枢系统功能，增强患儿呼吸状态[15]。同时，咖啡因还可通过刺激膈肌收缩，达到改善呼吸状态的目的，而高剂量枸橼酸可增加患儿血药浓度，提高药物半衰期，延长作用时间。尚彪等[16]也在临床研究中得出相似结论。

此外，本研究结果提示，高剂量枸橼酸咖啡因可有助于患儿神经功能发育。分析其原因，多数NRDS患儿因脑组织缺氧，刺激大脑皮层，进而对神经系统功能造成一定损伤，严重影响患儿神经系统发育[17]。而枸橼酸咖啡因通过增强患儿肺功能，提高患儿血氧饱和度，进而降低因脑缺氧所造成的神经功能损害；同时枸橼酸咖啡因还可抑制腺苷A2a受体功能，进而刺激神经细胞合成蛋白质，修复受损神经系统。这与鲁志力等[18]研究结果一致。在安全性方面，高剂量组无严重不良反应发生，安全性较好。

综上所述，高剂量枸橼酸咖啡因可有效改善NRDS患儿呼吸暂停等临床症状，有助于患儿神经功能发育及肺部发育，对患儿肺功能水平具有较好的改善作用，且其安全性较高，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2022-09-20） （本文编辑：张明澜）