罕见EGFR19外显子插入联合PIK3CA突变1例

唐德祝 贾晋伟

对于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变阳性的晚期肺腺癌患者基因靶向治疗已成为一线选择,且获益明显[1-4],而对于罕见EGFR基因突变及联合突变类型的治疗尚未达成共识。现笔者报道1例采用吉非替尼治疗罕见EGFR19外显子插入突变联合磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α(Phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha polypeptide,PIK3CA)突变的晚期肺腺癌患者。

病例资料

2019年12月末,一名73岁吸烟男性以“食欲减退半年,咳嗽、胸痛2月”入院。半年前患者无明显诱因出现食欲减退,伴嗳气、厌油,无吞咽困难、恶心、呕吐、腹痛症状。2月前患者无明显诱因出现咳嗽,干咳为主,偶尔咳少许白色黏痰,痰中带少许血丝,伴持续性左上胸部及背部疼痛,伴活动后气促,无发热、潮热、盗汗、胸闷、心悸、端坐位呼吸、夜间阵发性呼吸困难等症状。个人史:吸烟50包年。既往史、婚育史和家族史无特殊。

入院查体:体温36.5℃,心率95次/分,呼吸22次/分,血压126/74mmHg,双肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音,余心腹查体未见明显异常。

2019年12月27日胸部CT 显示左肺上叶尖后段结节影,似有分叶,1.90 cm×1.20 cm大小,其内见小空洞,且明显增强效应;双肺弥漫性分布大小不等小结节,纵隔淋巴结稍增大。双侧胸膜稍增厚。左侧第6肋骨骨质破坏、膨大,考虑转移性病变(图1～5)。胃镜提示:胃窦多发性溃疡(H1期),十二指肠球部溃疡(S1期),慢性萎缩性全胃炎伴胃窦肠化。肠镜提示乙状结肠腺瘤。

图1～2 肺窗显示左肺上叶尖后段结节影,双肺弥漫性分布大小不等小结节 图3 CT增强扫描纵隔窗显示尖后节段结节明显增强 图4 纵隔淋巴结稍肿大 图5 左侧第6肋骨骨质破坏、膨大

与患者及家属沟通后于入院第6天行CT引导下经皮肺穿刺活检术,术后病理示肺腺癌(图6～7),穿刺组织采用基因捕获与高通量测序法进行基因突变检测,其基因检测结果回示:EGFR 19外显子插入突变即I744-K745insKIPVAI及PIK3CA基因突变(E542K)(表1)。

表1 基因检测的结果及用药推荐

图6～7 组织病理切片镜下表现(HE×10)

最终该患者诊断为cT4N3M1C(IVB期),左肺腺癌 EGFR[I744-K745insKIPVAI(E19ins)]PIK3CA(E542K)。根据靶向药物推荐(表1)及患者家属的意愿在2020年1月中旬开始采用吉非替尼治疗,并规律随访,在口服吉非替尼治疗2月后复查胸部CT,原发病灶缩小,肺内转移病灶减少,达到部分缓解(PR)(图8～9)。吉非替尼治疗5个月及9月后复查胸部CT肺部病灶稳定(SD)(图10～13)。2021年1月15日患者因“发热、呼吸困难伴意识障碍1天”再次入院,入院后完善实验室检查及胸部CT(图14～15),诊断为重症肺炎、脓毒性休克,尽管经过积极救治但患者于入院后第四天死亡。

讨 论

在NSCLC患者中EGFR19外显子插入突变约占19外显子突变的2%,约占所有EGFR突变的1%[5]。19外显子插入突变导致白细胞介素(IL)-3独立分泌,而这与致癌具有相关性[5-6]。同时,这种突变改变了EGFR关键疏水核心的形态,导致突变的EGFR结构性激活,促进了EGFR-TKIs的结合[5-7],这为EGFR-TKIs治疗19外显子插入突变提供了理论依据。Kobayashi等推荐第一代EGFR-TKIs或第二代阿法替尼治疗19外显子插入突变[8]。既往的研究报道也显示主要治疗药物为第一代EGFR-TKIs,如吉非替尼、厄洛替尼,但疾病进展时间差异较大,在4.2～50个月[5,9-11]。

PIK3CA突变与乳腺癌、膀胱癌、直肠癌等多种癌的发生相关,在肺腺癌患者中PIK3CA突变约占2%,与PIK3CA共突变的EGFR基因通常是21外显子L858R和19外显子缺失[12-13]。EGFR突变与PIK3CA突变并存的NSCLC患者经EGFR-TKIs治疗后,中位进展时间较短(7.8个月)[14]。EGFR 19外显子插入突变和PIK3CA突变共存的病例罕见。本例患者单用吉非替尼治疗2个月达到PR,后续9个月为SD,但于12个月时因重症肺炎、脓毒性休克死亡,其疾病进展时间无法明确,但至少达到11个月。Marcello等报道的EGFR19外显子插入和PI3KCA共存突变的肺腺癌患者为白人女性,在采用厄洛替尼治疗后,疾病表现出显著及持续性改善。但在单用厄洛替尼治疗16个月后出现疾病进展。而疾病进展后,则为患者采用厄洛替尼继续维持治疗并联合放疗,仍可见临床和影像学获益[15]。

图8～9 治疗2个月后的胸部CT 图10～11 图12～13 治疗5个月、9个月后的胸部CT

图14～15 双肺上叶散在实变及磨玻璃渗出影,提示炎症性改变

虽然对于EGFR与PIK3CA突变并存的NSCLC患者采用EGFR-TKIs治疗的中位进展时间较短,但在这种共存突变中EGFR的基因型通常是21外显子L858R和19外显子缺失[14]。在本文及Marcello[15]等报道的病例来看,针对罕见的EGFR19外显子插入合并PIK3CA突变的NSCLC患者使用EGFR-TKIs治疗后,似乎有更长的无疾病进展时间,那么在与PIK3CA突变共存的EGFR的基因型中21外显子L858R、19外显子缺失和19外显子插入使用EGFR-TKIs治疗后,其疾病进展时间是否存在差异,亟待更多临床研究来证实。