GOLD标准和一秒率正常值低限对慢性阻塞性肺疾病的诊断和预后价值

王航 杨庆斌

随着人口老龄化、城市化及其相关风险,慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)越来越成为我国国民的主要死亡原因[1]。肺功能测试(pulmonary function test,PFT)是诊断COPD的常规方法,根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD)的定义,COPD的特征为1秒内用力呼气量和用力肺活量比值(FEV1/FVC)<70%[2]。但FEV1比FVC随年龄下降更快,因此GOLD定义容易对老年COPD过度诊断[3]。因此,一些学者建议使用正常值低限(lower limit of normal,LLN)诊断COPD[4]。LLN是按年龄分层的FEV1/FVC比值的截止值,研究表明,在老年人中应用任何人群来源的LLN都会出现较低的COPD患病率估计值[5]。因此,应选择哪种方法,是否有其他PFT变量可以提高GOLD或LLN的诊断准确性,以及哪种定义能够更准确的判断预后是目前面临的问题。本研究建立专家小组作为参考标准,对GOLD和LLN定义进行验证,并评估其对预后的判断能力。

资料与方法

一、一般资料

本研究为回顾性病例对照研究,选取2018年1月～2020年6月我院呼吸科诊治的患者202例。纳入标准:①年龄≥40岁;②出现慢性咳嗽、咳痰、喘息等慢性呼吸症状;③接受了详细的标准化临床检查,包括PFT、胸部X线和超声心动图。排除标准:①合并肝肾疾病、其他部位的急性或慢性感染、代谢疾病;②精神疾病、恶性肿瘤疾病;③症状无法评估者。本研究经医院伦理委员会批准(伦理号:20220114),所有患者均在入院时签署了知情同意书。

二、方法

通过电子病历统计患者的人口学特征和临床资料。PFT使用沙丁胺醇作为支气管扩张剂,计量吸入器给药,总剂量为400μg,15min后进行测量,重复操作直到获得3个可接受的测量值。如果沙丁胺醇存在禁忌,则使用异丙托溴铵,总剂量为160μg,操作在给药后30min进行。根据ATS/ERS指南检测肺功能指标预测值[6]。

在没有真正的参考标准的情况下,本研究成立COPD专家小组作为参考诊断,专家小组由1名呼吸内科主任医师和2名主治医师组成,根据病史、吸烟史、胸部X线以及PFT等临床评估的所有可用结果确定是否存在COPD。除FEV1/FVC外,还参考PFT的其他参数,包括一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1s,FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、残气量(residual gas volume,RV)、肺总量(total lung capacity,TLC)和肺一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon monoxide of lung,DLCO)。此外,吸烟年数、临床症状或除COPD外其他肺部疾病史均可在需要时使用。

根据GOLD标准,GOLD定义为使用支气管扩张剂后FEV1/FVC<70%。根据样本量以及与研究人群年龄的可比性,选择复旦大学附属中山医院正常人群的LLN公式(LLN中山)[7]和哈尔滨医科大学公共卫生学院的正常人群LLN公式(LLN哈医)[8],LLN定义为FEV1/FVC低于年龄相近的健康参照组的下5%。误诊数定义为假阳性与假阴性例数之和,COPD加重定义为需要短期(7～10天)口服糖皮质激素,所有患者随访2年,预后结果包括COPD加重、COPD住院和全因死亡。

三、统计分析

结 果

一、患者基线特征

专家小组和GOLD定义诊断的COPD有着相似的基线特征,与无COPD患者相比,COPD患者年龄较大,多为男性,死亡率较高,吸烟年数较长,身体质量指数(body mass index,BMI)较低,β受体阻滞剂和抗胆碱药的使用率较高;PFT检查显示,COPD患者FEV1%预计值,FVC%预计值和DLCO%预计值以及FEV1/FVC较低,TLC%预计值,RV%预计值和RV/TLC%预计值较高,差异有统计学意义(均P<0.05)(见表1)。

二、不同定义的诊断性能

与专家小组诊断相比,GOLD定义假阳性16例,假阴性17例;LLN中山假阳性5例,假阴性44例;LLN哈医假阳性9例,假阴性45例。与GOLD相比,两组LLN的特异度较高,敏感度较低。GOLD与专家小组诊断高度一致,LLN中山和LLN哈医与专家小组诊断中度一致(均P<0.05)(见表2)。

三、不同定义中有无COPD患者预后比较

随访期间74例患者经历了至少一次COPD加重发作,34例患者因COPD原因住院,全因死亡患者30例。在所有COPD定义中,与无COPD患者相比,COPD患者的预后明显较差(见表3)。

四、不同COPD定义预后的单变量分析

单变量Cox回归分析显示,专家小组诊断对患者预后的判断能力最强,其次是GOLD和两组LLN的诊断(均P<0.05)(见表4)。

表1 根据专家小组和GOLD定义患者的基线特征[M(QR)/n(%)]

表2 以专家小组诊断为参考测试GOLD和LLN的诊断测试性能[n(%)]

表3 不同定义中有无COPD患者预后比较[n(%)]

表4 不同COPD定义预后的单变量Cox回归分析

五、在GOLD或LLN定义中加入专家小组诊断的肺功能指标

在PFT变量中,FEV1%预计值和RV/TLC%预计值对专家小组COPD诊断的效果最好。使用专家小组诊断作为参考,上述变量的AUC(95%CI)分别为0.953(0.931～0.975)和0.851(0.815～0.899)。将FEV1%预计值和RV/TLC%预计值添加到GOLD或LLN定义中,显著提高了诊断性能。GOLD定义的κ(95%CI)增加到0.838(0.732～0.983)(P<0.05),误诊的数量减少至17。LLN中山和LLN哈医定义的κ(95%CI)上升至0.799(0.625～0.803)和0.807(0.776～0.932)(均P<0.05),误诊数量下降至20和19。

讨 论

由于调查设计、诊断标准和分析方法的不同,各项研究报告的COPD患病率差异也不相同,这使得数据比较复杂化[9-10]。本研究使用专家小组诊断进行内部验证,专家小组的诊断与COPD加重、COPD住院和全因死亡高度相关,强调了专家小组诊断的有效性。本研究发现,专家小组诊断作为参考时,GOLD定义的假阳性诊断和LLN定义的假阴性诊断较多。选择GOLD诊断COPD是为了易于简化和推广。但在没有COPD病理表现的老年患者中,FEV1/FVC也可能低于0.7,肺活量测试结果>0.7也并不一定排除COPD诊断[11]。此外,老年患者进行FVC操作时,往往不能完全将肺排空,使得FVC降低,FEV1/FVC增加,导致COPD的误诊[12]。多项研究表明[13-15],当使用LLN定义时,诊断为COPD阳性的患者更少,特别是在老年人中,与本研究的结果相似。然而,这些研究均只比较了LLN和GOLD两种定义,没有设置参考检验,无法证实哪种方法诊断性能更好。

在诊断研究中,需在特异度和敏感度之间进行权衡,评估假阳性和假阴性病例的后果。COPD的假阳性结果可能导致过度治疗,从而造成额外的费用,肺部用药的不良反应可能对部分患者造成伤害。此外,假阳性诊断还增加了医生和患者忽视心血管疾病和心力衰竭等其他病因的风险。假阴性诊断的影响是对早期COPD患者的治疗不足。本研究显示,LLN倾向于将轻度梗阻的老年人归为无COPD,LLN识别出的临床相关预后事件少于GOLD或专家小组诊断。说明当使用LLN诊断时,接受针对减少上述事件治疗的患者将会减少,增加了将COPD患者分类为无COPD的可能,从而增加了老年患者治疗不足的风险。早期诊断和识别假阴性,可在肺损害仍为轻度时,采用戒烟咨询和运动训练等干预策略[16-17]。开始药物治疗可以减轻症状,提高生活质量,减少急性发作次数。因此指南提倡尽早发现气流限制[6]。

本研究显示,专家小组诊断最能预测COPD加重、肺部住院和全因死亡的发生,其次是GOLD定义,最后是两个LLN定义。将专家小组中对COPD诊断效果最好的FEV1%预计值和RV/TLC%预计值两指标添加到GOLD或LLN定义中,显著提高了诊断性能并减少误诊。FEV1是气道阻塞重要的决定因素[18-19],RV/TLC%预计值与FEV1%预计值高度负相关[20]。对于GOLD定义FEV1/FVC<0.70但FEV1%预计值和RV/TLC%预计值为正常值的受试者,应对COPD诊断进行重新评估。

本研究的局限性是在评估其他PFT变量的附加价值以改善GOLD或LLN的诊断时可能存在合并偏差。PFT参数在专家小组的诊断中起着重要作用,因此,应考虑对FEV1%预计值和RV/TLC%预计值等PFT变量的诊断性能是否过于乐观。将FEV1%预计值和RV/TLC%预计值纳入GOLD或LLN定义仍需要进行外部验证和精确的临界值计算。本研究的目的不是创建新的COPD定义,而是提高对FEV1/FVC<0.7的单一固定临界值和年龄调整LLN定义的一些缺点的认识。综上所述,与专家小组诊断相比,GOLD定义和常用的LLN定义都存在不足,将FEV1%预计值和RV/TLC%预计值添加到诊断定义中可减少误诊数量。