沙库巴曲缬沙坦治疗低收缩压慢性射血分数降低心力衰竭的临床研究

杨遇春,刘心甜,邱茹洁,李 磊,韩 敏,徐承义,刘成伟

心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段,死亡率和再住院率居高不下[1]。心力衰竭的药物治疗方面取得了较大进展,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)使心力衰竭病人病死率下降20%[2-4];随后,ACEI联合β-受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂被证明可以进一步降低死亡风险的30%～35%[5-7]和 22%～30%[8-9]。 ACEI/ARB、β-受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂组成了心力衰竭的基石治疗方案[10]。但各种大型的多中心、随机慢性心力衰竭的临床试验均将收缩压<100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)作为排除标准之一,包括PARADIGM-HF研究[11]。因此,治疗难度大、预后差的低收缩压慢性心力衰竭临床用药却缺少循证医学证据。本研究旨在观察沙库巴曲缬沙坦治疗低收缩压慢性射血分数降低心力衰竭(HFrEF)的疗效以及对神经内分泌因子、心脏彩超指标的影响,以期为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年9月—2019年9月武汉亚洲心脏病医院收治的慢性HFrEF病人 68例作为研究对象。慢性HFrEF的诊断标准参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[10]。排除血管性水肿史、胆汁性肝硬化、胆汁淤积、妊娠、血钾>5.4 mmol/L、年龄>70岁、严重肾功能不全、恶性肿瘤、心脏同步化治疗(CRT)等。所有病人未服用ACEI及ARB类药物,并且经2名中级职称或以上医生至少2次采用水银血压计测量确认收缩压<100 mmHg。采用随机数字表法将病人分为观察组与对照组,每组34例。 对照组,男19例,女15例;年龄40～70(62.2±10.9)岁;慢性心力衰竭病程(4.1±2.5)年;纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级:Ⅱ级2例,Ⅲ级24例,Ⅳ级8例;病因:缺血性心肌病14例,高血压5例,扩张型心肌病11例,酒精性心肌病4例。观察组,男18例,女16例;年龄42～68(63.6±8.8)岁;慢性心力衰竭病程(4.5±1.9)年;NYHA心功能分级:Ⅱ级3例,Ⅲ级25例,Ⅳ级6例;病因:缺血性心肌病12例,高血压6例,扩张型心肌病12例,酒精性心肌病4例。两组性别、年龄、病程、NYHA心功能分级及病因等比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法 所有病人均采用常规抗心力衰竭治疗,包括基础疾病治疗、休息、适当限制水钠摄入,每日监测并记录病人体重,鼓励病人做力所能及的运动,使用利尿剂,酌情使用洋地黄类制剂、β-受体阻滞剂、伊伐布雷定、曲美他嗪、辅酶Q10等。观察组在对照组基础上加用沙库巴曲缬沙坦(北京诺华制药有限公司生产,国药准字 J20171054)。沙库巴曲缬沙坦药物的起始剂量为每次12.5 mg,每日2次,每日监测血压情况,服用2周后复查肾功能和血钾等,如病人可耐受则将剂量增加到25 mg/d,以此类推,直至收缩压不低于80 mmHg。沙库巴曲缬沙坦最终日使用剂量:7例为25 mg/d,17例为50 mg/d,8例为75 mg/d,2例为100 mg/d。

1.3 观察指标 检测治疗前和治疗9个月N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、肌酐、肾小球滤过率、6 min步行试验距离。通过心脏彩超观察心率、左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径。记录试验期间病人因心力衰竭再次住院次数以及不良反应发生情况。

1.4 临床疗效 治疗后心力衰竭基本控制或心功能改善2级以上为显效;治疗后心功能改善1级但不足2级为有效;治疗后心功能无明显改善为无效;治疗后心功能出现恶化为恶化。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组临疗效明显优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位:例(%)

2.2 两组NT-proBNP、cTnI水平比较 治疗前,两组NT-proBNP、cTnI水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组NT-proBNP、cTnI水平明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组NT-proBNP、cTnI水平比较(±s)

2.3 两组心脏彩超指标比较 治疗后,观察组左室舒张末期内径较治疗前改善不明显(P>0.05),但心率及LVEF较治疗前明显改善,且观察组心率较对照组明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组心脏彩超指标比较(±s)

2.4 两组随访期间重复住院次数及累计住院天数比较 随访9个月,观察组重复住院次数少于对照组[(0.8±0.7)次与(1.6±1.2)次,P<0.05],累计住院天数少于对照组[(9.6±6.3) d与(16.2±7.8) d,P<0.05]。

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。两组不良反应经对症处理后,均不影响疗程。

表4 两组不良反应发生情况比较 单位:例(%)

3 讨 论

慢性HFrEF具有非常高的致残率和致死率,而低收缩压的病人更多处于终末期阶段,具有更大的左心室容积、更低的LVEF值,预后更差。本研究结果显示,观察组临床疗效优于对照组,提示沙库巴曲缬沙坦治疗低收缩压的HFrEF是有效的,可以降低因心力衰竭所致的再住院率,提高病人的生活质量。

沙库巴曲缬沙坦是首个口服血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂。由血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体AHU377按1∶1摩尔比例化学结合的复合制剂,缬沙坦能阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统,AHU377经代谢水解、转化为具有生物活性的LBQ657,能够抑制内啡肽酶,阻止利钠肽降解,提高利钠肽水平,两者共同作用,使药物协同、疗效放大[12]。亦有相关文献报道,沙库巴曲缬沙坦能改善慢性心力衰竭病人的心功能[13-15]。PARADIGM-HF研究提示,低于目标剂量的沙库巴曲缬沙坦仍能改善慢性HFrEF的预后[16]。有研究发现,由于各种原因导致病人使用低剂量(20 mg,每日 2次)的沙库巴曲缬沙坦并不会增加全因死亡或心力衰竭住院风险,同时还可改善心功能[17]。本研究结果显示,观察组较对照组能明显改善慢性心力衰竭病人的心功能,减少因心力衰竭再入院率,且不增加严重不良反应发生率。证实收缩压偏低的慢性心力衰竭病人在严密观察下谨慎使用沙库巴曲缬沙坦是有效的,且安全性较好。

低收缩压慢性HFrEF相对于收缩压大于100 mmHg的病人,β-受体阻滞剂、ACEI/ARB或是沙库巴曲缬沙坦剂量增加更为困难,出现症状性低血压的可能性更高。本研究通过低剂量药物加量法尽量提高β-受体阻滞剂、沙库巴曲缬沙坦剂量,并减少症状性低血压的发生。

本研究中,每例病人在进入试验时均被进行系统宣教,以提高自我管理能力,包括服药依从性、低盐饮食、控制液体量、监测心力衰竭的症状和体征、向医生或护士求助、定期运动、预防诱因等。有研究证实,提高慢性心力衰竭病人的自我管理能力可以减少慢性心力衰竭病人再住院次数,并降低病死率和医疗费用,改善病人生活质量[18]。

本研究结果显示,在加强病人教育指导,缓慢、小剂量逐步增加沙库巴曲缬沙坦剂量,大多病人能不同程度耐受,并且从中获益。观察组发生肾功能恶化的比例偏高,通过降低沙库巴曲缬沙坦剂量或是停用后肌酐能恢复到之前水平或估算的肾小球滤过率(eGFR)稳定大于30 mL/(min·1.73 m2)。提示低收缩压慢性HFrEF病人使用沙库巴曲缬沙坦时应更加严密地监测肾功能。

综上所述,低收缩压慢性HFrEF病人在严密监测下小剂量、缓慢增加沙库巴曲缬沙坦剂量是有效的,且安全性较好。

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