国家中药复方专利治疗血管性痴呆的用药规律研究

刘红喜,梁 晓,申 伟,魏竞竞,付国静,刘 悦,迟显苏,张允岭

血管性痴呆(vascular dementia,VD)是以脑血管病变为主要病因的进行性神经认知功能障碍的临床综合征,临床表现以记忆力减退、认知能力障碍等为主要特征[1]。VD是仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆类型,随着全球人口老龄化,VD的发病率逐年升高,给家庭与社会带来了巨大的经济负担,严重影响了病人的生活质量[2]。目前,VD尚无根治药物,对症治疗、改善症状、提前预防是其主要治疗方案,但随着病程进展,药物控制欠佳,对病人的生活质量及预后产生严重影响,同时带来巨大的社会与医疗负担。VD根据其临床特征表现,可归属于中医学“呆病”“痴呆”“善忘”等范畴,中医学论治疾病善于从整体出发,辨证论治,对疾病的治疗具有全程管理、综合干预的特点,研究显示中医药在治疗VD方面具有多组分、多靶点、多途径的作用优势[3-5],临床治疗具有明显疗效[6-7]。因此,总结中医药治疗VD的有效经验,进行数据挖掘至关重要,而国家中药复方专利汇聚了大量治疗VD的有效方药,检索筛选国家知识产权局中国专利公布公告网站建库至2022年5月1日治疗VD的中药复方专利,运用古今医案云平台对其进行数据挖掘,研究分析中药复方配伍规律,以期为VD的临床治疗及新药研发提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 登录国家知识产权局专利公布公告官网(http://epub.cnipa.gov.cn),点击“高级查询”界面,勾选“发明公布”与“发明授权”,检索时限为建库至2022年5月1日,分别将“血管性痴呆AND中医”“血管性痴呆AND中药”作为检索式进行检索,初步检索后进行筛选,合并最终检索结果。

1.2 筛选标准

1.2.1 纳入标准 ①治疗VD的中药复方;②专利项目名称中无治疗VD,但专利详情页中表述可用于治疗VD的复方;③专利药物组成不少于2味中药。

1.2.2 排除标准 ①中药复方属于外用治疗,如“治疗血管性痴呆的穴位敷贴丸剂及其制备方法”;②中药复方属于辅助治疗,如“一种治疗血管性痴呆的香包”;③专利未给出具体药物组成的复方;④治疗VD的单味中药提取物专利;⑤药物组成相同的复方仅录入1次。

1.3 数据规范 按照《中药学》[8]及《中华人民共和国药典》[9]对纳入的中药复方专利内含有的药物名称进行规范,如灯盏花规范为灯盏细辛,田七规范为三七等,寸云规范为肉苁蓉,川穹规范为川芎等。

1.4 资料输入 将符合筛选标准的中药处方录入Excel表中,双人进行数据审核并规范数据,运用古今医案云平台进行数据导入,导入数据由一人录入,另一人核对,确保数据导入无误。

1.5 数据处理 运用古今医案云平台(V2.3.5)中数据挖掘板块,对纳入的中药复方组成药物进行分析,如统计分析、关联分析、聚类分析、复杂网络等。

2 结 果

2.1 药物纳入情况 在国家知识产权局专利公布公告官网,根据设定的检索式及时间范围进行检索,共检索出治疗VD的中药专利101项,根据纳入与排除标准,剔除34项不符合标准的专利,共纳入符合标准的中药复方67首,涉及197味中药,药物总频次548次。

2.2 药物频次 在筛选出的VD中药复方中,对复方组成药物的使用频次进行统计分析,发现使用频次≥8次的中药有18味,其中,川芎、石菖蒲使用频次最高,为22次,使用频率为32.84%,其次为丹参、黄芪、三七、人参、当归、天麻、淫羊藿等。详见表1。

表1 VD中药复方专利药物使用频次(频次≥8次)

2.3 性味归经 在筛选出的VD中药复方中,对复方组成药物性味归经进行统计分析,发现药物在四气方面,温性最多,其次为平性、寒性、微温等;在五味方面,甘味最多,其次为苦味、辛味等;在归经方面,肝经最多,其次为心经、脾经、肺经、肾经等。详见表2、图1～图3。

图1 VD药物四气雷达图

图2 VD药物五味雷达图

图3 VD药物归经雷达图

表2 VD中药复方专利药物性味归经

2.4 药物功效 在筛选出的VD中药复方中,对复方组成药物的功效进行统计分析,发现有283种中药功效,12种功效使用频次≥21次,其中,润肠通便、滋阴养血、强筋壮骨、祛风止痛、安神益智、活血祛瘀等功效使用频次较高,运用较为广泛。详见表3。

表3 VD中药复方专利药物功效(频次≥21次,n=548)

2.5 药物关联 在筛选出的VD中药复方中,对复方组成药物进行关联组合分析,设置支持度≥0.10,置信度≥0.50,提升度>1.00,共筛选出12个高频药物组合,按共现度由高到低依次排序,高频药物组合有“川芎→黄芪”“黄芪→石菖蒲”“丹参→石菖蒲”“丹参→川芎”“黄芪→丹参”等。详见表4。

表4 VD中药复方药物关联组合(置信度≥0.50,支持度≥0.10)

2.6 药物聚类分析 在筛选出的VD中药复方中,对复方组成药物使用频次≥8次的18味高频中药进行聚类分析,距离类型为欧式距离,聚类方法为最长距离法,以分组距离>4.5为界,可将其聚类分组为6类,第Ⅰ类:何首乌、天麻、银杏叶;第Ⅱ类:三七、人参、冰片、水蛭;第Ⅲ类:川芎、黄芪;第Ⅳ类:石菖蒲、丹参;第Ⅴ类:当归、淫羊藿;第Ⅵ类:红花、甘草、地龙、远志、熟地黄。详见图4。

图4 VD中药复方专利高频药物聚类图

2.7 复杂网络分析 在筛选出的VD中药复方专利中,对复方组成的药物进行复杂网络分析,选择多尺度的backbone网络算法,设定置信度≥0.5,边权重≥7,可筛选出治疗VD的核心组方为黄芪、川芎、丹参、三七、石菖蒲、远志、熟地黄、当归、地龙。详见图5。

图5 VD中药复方专利药物网络分析图

3 讨 论

3.1 药物频次 在筛选出的VD中药复方中,涉及197味中药,使用频次居前10位的中药分别是川芎、石菖蒲、丹参、黄芪、三七、人参、当归、天麻、淫羊藿、远志。其中,川芎具有活血行气之功,其有效成分可通过降低VD模型大鼠乙酰胆碱酯酶(AChE)活性、调节海马神经递质等改善大鼠学习记忆功能[10];川芎嗪可通过调节VD模型大鼠Bax/Bcl-2、裂解形式的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(cl-Caspase-3)表达从而达到治疗VD目的[11]。石菖蒲具有化湿开窍、宁神益智之功,《名医别录》言其:“久服聪耳明目,益心智”,《本经逢原》言其“久服轻身,不忘不惑,延年益心智”,石菖蒲活性成分具有抗炎、抗氧化、抗痴呆的功效,可通过多成分、多靶点、多途径治疗VD[3]。丹参具有活血祛瘀之功,丹参酮B通过调控磷酸化低密度脂蛋白受体相关蛋白 6(p-LRP6)、Wnt/β-连环素(β-catenin)信号通路[12],丹参素通过调节磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路[13],均可有效改善VD小鼠认知功能。此外,临床治疗VD运用复方丹参注射液,可提高疗效,改善症状,提高生活质量[14]。黄芪具有益气扶正之功,黄芪有效成分黄芪甲苷、黄芪多糖等可减轻VD大鼠额叶皮层及海马的氧化应激损伤,发挥抗炎作用,促进大鼠海马受损神经元修复,以达到改善其认知功能的目的[15-18]。三七具有活血化瘀之功,三七皂苷Rg1可激活VD大鼠丝裂原激活蛋白激酶5(MEK5)/细胞外信号调节激酶5(ERK5)信号通路,从而抑制海马神经元凋亡与炎症,改善认知功能[19]。人参具有大补元气之功,《神农本草经》言其“主补五脏,安精神,开心,益智”,人参皂苷Re可修复VD大鼠神经元损伤,改善大鼠认知能力[20]。当归具有补血活血之功,其与黄芪配伍组成的当归补血汤可抑制AChE活性,改善VD大鼠学习记忆能力[21]。天麻具有息风平肝之功,天麻有效成分可通过调节胆碱乙酰基转移酶(ChAT)蛋白、AChE蛋白、清除自由基等改善VD大鼠学习记忆功能[22-23]。淫羊藿具有补肾壮阳之功,其有效成分淫羊藿苷可调节VD大鼠海马组织脑源性神经营养因子(BDNF)表达,改善学习记忆能力[24-25]。远志具有祛痰开窍、安神益智之功,《神农本草经》言其“利九窍,益智慧,耳目聪明,不忘,强志倍力”,研究显示其有效成分细叶远志皂苷能上调VD小鼠ChAT蛋白表达水平,改善认知功能[26]。总之,VD中药复方高频药物作用明确,对VD的治疗具有夯实的理论与实践基础,赋予了中医药治疗VD的现代科学内涵。

3.2 药物属性 在筛选出的VD中药复方中,药物组成在四气上以温性药最多,其次为平性、寒性药;在五味上以甘味药最多,其次为苦味、辛味药,说明药物性味以甘温补益为主,苦寒祛邪为辅,一定程度上反映出VD本虚标实的中医病机。在药物归经上,以肝经最多,其次为心经、脾经、肺经、肾经等,中医认为从肝论治VD,当认识肝肾阴虚、肝阳上亢的病机本质,治疗以滋肝养血、平肝潜阳为法[27],在具体临床运用中,研究显示运用天智颗粒治疗肝阳上亢型VD[28],运用天麻醒脑胶囊治疗肝肾不足、肝风上扰型轻中度VD[29],均可有效改善病人的认知功能,提高生活质量;而从心论治VD,当调养心神,补益气血,交通心肾[30];从脾论治VD,当健脾益气,祛痰化浊,活血化瘀,调和诸脏[31];从肺论治VD,当宣肺益肺,祛痰化浊[32];从肾论治VD,当补肾益肾,填精益髓[33]。在具体临床运用中,研究显示运用参苓养心汤(人参、红景天、天麻、茯苓等)联合针刺治疗心脾两虚型VD[34],运用益肺宣肺降浊方(人参、桔梗、杏仁、大黄等)联合西医常规治疗VD[35],运用七福饮(熟地黄、鹿角胶、龟板胶等)加减治疗髓海不足型VD[36],均可有效改善病人认知功能。因此,从药物归经分析,VD与五脏相关,论治当辨脏而治,精准施策,综合管理。而在对复方组成药物的功效分析上,发现润肠通便可有效维持胃肠道稳态平衡,以调解脑肠轴正常运转;滋阴养血、强筋壮骨、安神益智等功效可以扶正固本,补虚筑基;活血祛瘀、祛湿化浊等功效可以调畅气血,祛邪护正,清静脑窍;不同功效协调施治,从而共奏补虚泻实、调和阴阳之功,以改善症状,提高认知功能。

3.3 核心方药 在筛选出的VD中药复方中,对药物进行关联分析,发现核心药物组合有川芎与黄芪、黄芪与石菖蒲、丹参与石菖蒲、丹参与川芎、黄芪与丹参、当归与川芎、地龙与川芎、远志与石菖蒲、熟地黄与石菖蒲,核心药对功效配伍涉及益气活血、益气化浊、祛瘀化浊、活血化瘀、活血通络、化浊开窍、补肾化浊,临床研究显示,运用益气补肾活血化痰方(黄芪、熟地黄、丹参、当归、川芎、石菖蒲、远志、地龙等)联合西医常规治疗VD,可有效改善症状,减轻炎症反应,促进神经功能修复,提高整体疗效[37]。而对VD中药复方组成的高频中药进行聚类分析,可获得6类核心药物组合,第Ⅰ类:何首乌、天麻、银杏叶以补肾益精、平抑肝阳、活血通脉,治疗阴虚阳亢、瘀阻脑络型VD;第Ⅱ类:三七、人参、冰片、水蛭以益气活血、开窍通络,治疗气虚血瘀、脑窍闭阻型VD;第Ⅲ类:川芎、黄芪以益气活血,治疗气虚血滞型VD;第Ⅳ类:石菖蒲、丹参以活血化浊,治疗瘀浊互结型VD;第Ⅴ类:当归、淫羊藿以补肾养血,治疗肾虚血亏型VD;第Ⅵ类:红花、甘草、地龙、远志、熟地黄以补肾活血、祛浊通络,治疗肾虚血瘀浊阻型VD。此外,对复方组成的药物进行复杂网络分析,筛选出治疗VD的核心组方:黄芪、川芎、丹参、三七、石菖蒲、远志、熟地黄、当归、地龙,其由9味高频中药组成,均为临证治疗VD的核心药物,该方论治VD标本兼顾、补虚泻实,紧密围绕VD核心病机要素瘀、浊、虚进行论治,以丹参、川芎、三七活血化瘀、调畅血脉,以石菖蒲、远志祛邪化浊、除湿化痰、开窍醒智,以熟地、当归、丹参补肾养血,以黄芪益气扶正,同时佐以地龙通络走窜、搜络剔邪、疏通脑络。可见,VD核心处方配伍严谨,理法精妙,论治合理,可为VD的临床治疗与新药研发提供一定参考。

4 小 结

中医虽无VD对应的病名,但根据其临床特征表现,可对应于中医“痴呆”“呆病”等范畴进行论治,而中医药经过长期的理论与实践总结,积累了系统的理法方药,随着中医学的发展,病证相互结合,在VD病名的限制前提下,运用中医药进行辨证论治,亦已总结出数量可观的有效方药,国家中药复方专利即是其中一项,是众多方药中的提炼与精华,因此,本研究总结分析治疗VD的中药复方专利,对其药物组成进行数据挖掘,探索发现了中药复方治疗VD多从瘀、浊、虚病机着手,注重补虚泻实,标本兼治,疏通脑窍,常用益气活血、滋阴养血、活血化瘀、化浊开窍、通络益智、润肠通便、扶正固本之品,对VD的临床治疗与研究开发具有重要指导意义,但局限于目前VD中药复方专利的数量,研究样本规模不大,有待后续研究不断充实,加之数据分析方法的不断丰富,期望为VD的临床治疗及研究提供更广阔的思路与有力支撑。

: