黄连解毒汤在不同肛肠疾病中临床应用概况

牟玲 李淑霞 吴毅 孙鑫

【摘 要】

黄连解毒汤是清热解毒方中的代表方，在临床各系统疾病中应用广泛。文章从现代药理作用出发简述黄连解毒汤在不同肛肠疾病中的应用，以及调节肠道菌群、抗菌消炎、抗肿瘤机制等实验研究的相关进展，以期为黄连解毒汤在不同肛肠疾病的临床治疗上提供新思路。

【关键词】

黄连解毒汤；肛肠疾病；临床应用；综述

【中图分类号】R289.5   【文献标志码】 A    【文章编号】1007-8517（2023）05-0042-06

General Situation of Clinical Application of Huanglian Jiedu Decoction in Different Anorectal Diseases

MOU Ling1 LI Shuxia2* WU Yi1 SUN Xin1

1.Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China；

2.Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China

Abstract：

Huanglian Jiedu Decoction is a representative formula in Qingrejiedu formula，which is widely used in clinical diseases of various systems. This paper briefly describes the application of Huanglian Jiedu Decoction in different anorectal diseases from the perspective of modern pharmacological effects，as well as the relevant progress of experimental research on regulating intestinal flora， antibacterial and anti-inflammatory，and anti-tumor mechanisms，in order to provide a clinical application of Huanglian Jiedu Decoction in different anorectal diseases. New ideas for treatment.

Keywords：

Huanglian Jiedu Decoction；Anorectal Disease；Clinical Application；Review

肛肠疾病作为临床常见多发病，其症状表现繁多且杂，受我国地区生活环境及居民生活习惯等因素的影响，肛肠疾病的发病率和构成比也逐渐发生改变。调查［1-2］显示，我国成年人肛肠疾病患病率达50.1%，对其生活产生了不可忽视的影响。

黄连解毒汤出自晋·葛洪《肘后备急方》，其卷二中载：“治伤寒时气温病方第十三……又方，黄连三两，黄柏、黄芩各二两，栀子十四枚，水六升，煎取二升，分再服。治烦呕不得眠。”但未予名。其上四味药物，均属苦寒之品，主泻三焦之火，共构清热解毒之古方。历代医家不拘泥于此，充分发挥其作用，将其运用于各科不同的疾病，拓宽了黄连解毒汤的临床应用范围。现代研究［3-6］认为黄连解毒汤具有抗菌消炎、抗肿瘤、调节免疫、调节肠道菌群、保护及修复胃肠黏膜等作用。通过以“肛肠疾病”“肛周脓肿”“肛周湿疹”“肛周瘙痒”“肛窦炎”“便秘”“痔疮”“溃疡性结肠炎”“肠道肿瘤”“黄连解毒汤”“药理作用”“临床观察”等为关键词在PubMed、万方、中国知网（CNKI）数据库进行检索，查询近十年关于黄连解毒汤的方论、现代药理研究及治疗肛肠疾病临床运用的相关文献，并整理分析，综述如下，以期为今后的临床应用及进一步研究开发提供参考。

1 肛周脓肿

肛周脓肿，中医病名“肛痈”，是一种软组织或周围间隙的急性或慢性化脓性感染，可见脓性分泌物聚集。早在《灵枢·痈疽》中提到：“发于，名曰锐疽，其状赤尖大，急治之，不治三十日死矣。”所谓锐疽，即为肛痈。而以“痈”字命名最早见于《外科精要》。究其病因，中医认为以“湿热”为主，如过食肥甘、酒辛发物等致湿热内生；或肛门破损染毒，又感染湿热毒邪；或因虚，湿热乘入。现代医学认为，肛周脓肿的主要致病菌为金葡萄球菌、大肠埃希菌、链球菌、绿脓杆菌等，且多以混合菌的形式出现。黄连解毒汤主要抗菌消炎成分为生物碱类、黄芩素类、黄酮类、环烯醚萜类［7-9］。目前，国内外治疗肛周脓肿首推切开引流术［10-12］。然而，肛门区特殊的解剖解构易造成术后伤口污染，提高了切口感染率，影响手术治疗效果，这迫切需要安全有效、并发症少、患者接受度高的治疗方法。张燕［13］发现手术联合黄连解毒汤及艾灸治疗重症肛周脓肿较单纯手术治疗效果明显，联合治疗术后3 d体温、血液感染指标方面均优于手术组。谭伟等［14］观察黄连解毒汤联合阿奇霉素对肛周脓肿术后恢复的疗效发现，47例黄连解毒汤联合阿奇霉素治疗患者体温优于对照组，血清ET、TNF-α水平及不良反应发生率均低于对照组。季成春等［15］将30例重症肛周脓肿手术患者给予常规治疗联合口服黄连解毒汤，结果显示联合治疗组术后切口红肿程度、血清ET、TNF-α水平顯著低于对照组，证明配合使用黄连解毒汤可有效抑制炎症反应，促进毒素吸收，降低术后感染率，缩短病程，且黄连解毒汤的高有效率与高安全性值得更广泛应用于肛肠疾病临床治疗。

2 肛周湿疹

肛周湿疹是由多因素引起的非感染性的局部炎症性皮肤病，中医学属“肛门湿疡”“绣球风”“浸淫疮”等范围。《疡科心得集·卷下·辨诸疡总论》云：“诸痛痒疮，皆属于心。诸湿肿满，皆属于脾。心主血，脾主肉，血热而肉湿，湿热相合，浸淫不休，溃败肌肤，而诸疮生矣。”《外科正宗》云：“血风疮，乃风热、湿热、血热三者交感而生。”究其病因多与风、湿、热相关。目前西医病因病理尚不明确，认为是多种因素在某种作用下引起的相互性迟发型变态反应。目前，肛周湿疹的治疗目的以改善患者的临床症状，提高生活质量为主；西医治疗常用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、抗组胺药、免疫抑制剂、生物制剂等药物，这些药物早期可取得较为理想的效果，但长期外用易造成药物依赖，停药后会出现皮肤色素改变、萎缩、刺痛等不良反应，甚至导致疾病复发而加重病情［16-18］。因此，需寻求一种更有效、不良反应小的替代方法来治疗此病。付银锋［19］观察180例湿热型肛周湿疹患者，给予西药联合消风散合黄连解毒汤，治疗后发现联合组血清（IFN-γ、IL-4）水平、生活质量评分均高于对照组，这与段小平［20］的研究结果相符。但目前就黄连解毒汤治疗肛周湿疹的研究较少，该药治疗肛周湿疹的作用机制尚未明确，仍需进一步深入探讨。

3 肛周瘙痒

肛周瘙痒症属中医“风瘙痒”“痒风”“肛痒风”“谷道痒”等范畴。目前，瘙痒症的确切发病机制仍不清楚，涉及因素复杂。相关研究［21-22］表明，除组胺外，多种介质和信号通路都参与了瘙痒的发病机制。中医认为风邪是其关键病因，其次为湿、热、虚等；黄连解毒汤可分型论治，随证加减，或偏清热解毒，或偏除湿止痒。宋海祯等［23］对60例肛周瘙痒患者采用黄连解毒汤加味进行熏洗，经过两周治疗后，总有效率远高于对照组（91.67%＞63.33%）。从整体和辨证治疗的角度出发，中医对肛周瘙痒无论是治疗效果还是治疗方式都具有明显特色，这也为进一步研究黄连解毒汤治疗肛周瘙痒提供了新角度。

4 肛窦炎

肛窦炎又称肛隐窝炎，是一种发生在齿状线附近的潜在性感染，80%以上的肛门直肠病变由该病诱发。《医学入门》中云“自内伤得者曰脏毒，积久乃来”，故其中医病名属“脏毒”范畴［24］。该病多由饮食失节、饮食不洁、喜食肥甘厚腻及辛辣刺激之品，或蟲积、热毒不散，或大便燥结，损及肛管，晦浊污物下及大肠肛门，致湿毒热结；或因素体虚弱，湿热之邪乘虚而下，蕴久而成。众多研究［25-26］发现，黄连解毒汤是通过多通路多靶点降低血清中炎症因子水平实现抗炎作用。徐伟等［27］通过对治疗组81例急性肛窦炎患者用加味黄连解毒汤灌胃配以抗菌素治疗，1周后治疗组有效率高于对照组（96.2%＞87.5%）。由此可知加味黄连解毒汤能有效治疗肛窦炎，若经中西医结合治疗，可提高理想效果。

5 便秘

便秘作为一种常见的临床症状，主要表现为粪便干结，大便次数少，大便困难等，且女性多于男性。现代医学治疗便秘主要以口服药物为主，但无论使用哪类药物，长期使用易使人体产生依赖性，引起不良反应。近年来，便秘的治疗逐渐转向以调节肠道微环境为新的出发点。相关研究［28-29］显示，菌群紊乱是影响便秘发生发展的重要原因。中医治疗疾病主张“五脏协调，天人合一”，这与微生态中的平衡论高度相似，同时中药通过肠道菌群发挥作用的机制已被广泛认识。Du H等［30］研究发现，不同剂量、不同用药时间的黄连解毒汤对肠道菌群的丰度、种类都有着不同程度的影响。周训永等［31］在研究中发现中高剂量黄连解毒汤可降低乳酸杆菌丰度，低剂量的黄连解毒汤具有保持肠道菌群平衡的作用，结合于阿莉等［32］的研究结果表明黄连解毒汤对便秘有一定的治疗效果。

6 痔

痔作为常见的肛肠外科疾病，居于肛肠疾病发病率之首，主要临床表现为便血、脱出、肿痛，严重的可危及生命［33-34］。痔疮病因复杂，《内经》首次记载：“因而饱食，经脉横解，肠辟为痔。”《外科正宗·痔疮论》提到：“夫痒者，乃素积湿热，炙缚，或因久坐而血脉不行。”中医理论认为由于患者筋脉弛张、脉络受损，气血运行不畅，或湿热下注，致瘀血内生，脉络阻滞而成痔。从古至今，历代医家重视对其病因病机的祛除，因此，中医多以清热利湿、消肿止痛、祛瘀通络为治疗原则［35］。顾菁华等［36］对50只大鼠进行随机分组，空白组、模型组、阳性组及黄连解毒汤高、低剂量组，除空白组外其余4组均予以99.0%醋酸溶液进行7 d的急性痔疮大鼠造模，并观察大鼠的肛周组织病理形态变化及病理评分改变，评估免疫功能及细胞炎症因子反应，在造模成功后阳性组给予美沙拉嗪灌胃（10 mL/kg），高、低剂量黄连解毒汤组分别予黄连解毒汤10 mL/kg、2.5 mL/kg灌胃，连续7 d。结果显示阳性组和黄连解毒汤组肛周组织光泽度明显改善，颜色较前变浅，充血肿胀程度明显缓解，病变程度减轻，病变范围缩小，分泌物量减少，其它症状也轻于模型组（P<0.05）。证明黄连解毒汤能降低痔疮患者炎症因子指标，在改善组织形态、溃疡面积，提高免疫功能等方面疗效肯定。

7 溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种局限于黏膜及黏膜下层的肠道炎症。UC的发病机制尚不明确，炎症反应是公认的致病因素，目前临床治疗主要以减轻炎症反应、促进肠道黏膜修复、保护肠道黏膜屏障为目的［37-41］。中医认为UC归属“久痢”“肠澼”“泄泻”“下利”等范畴。本病患者因其所处分期不同而具有不同的临床表现，且病程长、易复发，因此“久痢”更能准确的描述本病。众多医家认为，此病多由先天禀赋不足、外感湿热之邪、情志失调、饮食不节、脏腑虚衰等致肠道传导失司，糟粕停滞，气滞血瘀，积久成热或酿生湿热，热盛肉腐而成［42-45］。单药研究发现，黄连成分中的黄连素、小檗碱能降低结肠组织中Toll样受体2的表达与IL-9等炎症因子水平，达到修复肠黏膜的作用［46-47］；而黄芩中黄芩苷可调节PI4K/AKT信号通路，使肠道免疫得以平衡并缓解炎症反应［48］；黄柏素作为黄柏的主要成分，它可以增加肠道有益菌群丰度和有益菌含量，促进肠道自我恢复，同时黄柏素能通过调节AMPK-mTOR信号通路促进自噬，减少肠道损伤［49］；栀子中的化学成分栀子苷能够通过抑制NF-κB通路和NLRP3炎性小体降低炎性反应，减轻肠黏膜损伤［50］。在成方研究中，崔晓娟等［51］通过动物实验观察黄连解毒汤对UC的抗炎作用，筛查入血成分以及入血成分的作用靶点，结果显示黄柏内酯、巴马汀和小檗碱等入血成分通过作用于CASP3，MMP9等靶点，进而调控IL-17，TNF等信号通路，最终降低结肠组织IL-1β，IL-6和TNF-α水平发挥抗炎作用。靳瑾等［52］将20例UC患者予西药联合黄连解毒汤治疗30 d，治疗完成后，分析大便样本中菌群变化，结果显示治疗后患者肠道菌群多样性明显改变。其中门水平方面，厚壁菌门丰度上调，变形菌门丰度下调；属水平方面，丰富度增加的是Veillonella、ClostridiumXIVa、Blautia、Proteus、Flavonifractor，减少的是Actinobacillus、Escherichia/Shigella。说明黄连解毒汤可改善UC患者的肠道菌群失调症状，起到有效治疗UC的作用。

8 肠道肿瘤

肛肠肿瘤按部位可分为小肠、结肠、直肠、肛管，按肿瘤性质又可分为良性、恶性，特别是恶性肿瘤对患者的身心和家庭均产生了不可忽视的影响。中医认为，肠道肿瘤属“癥积”“血瘤”“锁肛痔”“肠瘤”“肠蕈”等范畴，病理因素主以风毒、火（热）毒、痰毒、瘀毒、湿（浊）毒、寒毒等为主，同时肿瘤自身也会产生热毒，这就需清热解毒之法以治之［53-56］。另有相关研究［57-60］证实，酸性微环境与肿瘤细胞的生长转移有着密切关系，它是肿瘤细胞在缺氧和有氧糖酵解代谢时产生乳酸与缺氧所致的HIF-1激活相关酶催化CO2变成碳酸在胞内聚集，迫使肿瘤细胞上调膜离子交换体以调节形成适应肿瘤生长转移的胞内碱性和胞外酸性的微环境。张翔云等［61］研究中医药对乳腺癌荷瘤小鼠肿瘤微环境PH值的影响时，得出黄连解毒汤组中的乳腺癌肿瘤组织PH值与单纯荷瘤组中的乳腺癌肿瘤组织PH值相比升高。马克强等［62］对50例肿瘤切除术后患者行黄连解毒汤联合疗法，得出联合治疗后血清学肿瘤标志物癌胚抗原、甲胎蛋白、糖类抗原199表达水平皆低于单纯化疗组；同时联合治疗组的临床有效率、疾病控制率与1年内的生存率均高于单纯化疗组；联合治疗组外周血单个核细胞P170糖蛋白的表达率低于单纯化疗组（t=10.368，P<0.05）。但因缺乏详细准确的黄连解毒汤治疗肠道肿瘤的有效案例，仅是依据黄连解毒汤具有抗肿瘤作用与其他相关癌肿治疗研究来进行推测，故临床治疗肠道肿瘤还需进一步研究验证，为患者提供新的治疗方向，减轻患者痛苦甚至延长寿命。

9 总结与展望

黄连解毒汤得名于《外台秘要》，能使诸经火毒受挫，三焦邪热共清，无论外用、内服均收效甚佳，同时在临床各疾病中得到广泛应用且疗效肯定。有文献［30，63］报道，不同剂量的黄连解毒汤对不同肛肠疾病有着双向调节作用，中、高剂量的黄连解毒汤有类似抗生素作用，低劑量的黄连解毒汤可调节肠道菌群，说明黄连解毒汤对肛肠疾病具有广泛的应用性。同时，黄连解毒汤可通过多通路共同调节抗炎作用，如IL-17、TNF、TLR4及最新发现的调节粒细胞免疫等［25］。

但是也存在一些问题：①黄连解毒汤在肛肠外科疾病方面的实验研究缺乏，难以明确其具体作用机制；②从辨证论治与黄连解毒汤的双向调节作用考虑，不同证型难以做到准确的辨证用药与剂量调整，不利临床推广；③临床试验患者存在主观评价，研究质量参差不齐。因此应加大实验探索，系统进行黄连解毒汤的作用机制研究，以便更好地服务临床。

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（收稿日期：2020-07-02 编辑：刘 斌）