全身免疫炎症指数预测上尿路结石术后尿脓毒血症发生的列线图模型

顾杰 李杜渐 李权 李尧

上尿路结石是泌尿外科最常见的疾病之一,可引起患侧腰痛、发热、呕吐等症状。全国患病率为6.06%,男性患病率略高于女性[1]。随着泌尿外科微创技术的不断发展,对于直径<2 cm的上尿路结石包括肾脏、输尿管上段结石推荐使用输尿管软镜碎石手术,相对于经皮肾镜碎石术(percutaneous nephrolithotomy,PCNL),其出血、肾损伤等总体并发症更少[2-3]。但脓毒血症的发生率仍然高达30%～40%,其中8.6%～30.6%的脓毒血症为尿源性[4-5]。尿脓毒血症早期症状不明显,病情进展快,死亡率较高。尿脓毒血症缺乏很好的早期预测指标,目前常用的早期预测指标包括血白细胞、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、降钙素原(procalcitonin,PCT),但其特异性较差,诊断价值有限[6]。寻找更简洁、准确的生物标志物以便于及时干预尿脓毒血症显得格外重要。Peng等[7]研究发现,术前全身免疫炎症指数(SII)与PCNL后全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的发展是独立相关的,因此可推测SII可能与尿源性脓毒血症发生相关。本研究分析行输尿管软镜碎石手术病人的临床资料,探讨早期预测尿脓毒血症的指标SII,从而促进尿脓毒血症的早期预防和诊治,降低病死率。

对象与方法

一、对象

2020年8月～2021年10月我院行输尿管上段、肾结石手术病人329例,根据病人术后是否发生尿脓毒血症分为脓毒血症组(19例)与非脓毒血症组(310例)。纳入标准:(1)均经泌尿系CT、B超或者排泄性尿路造影等检查证实为肾结石或输尿管上段结石;(2)年龄≥18岁;(3)无肾造瘘管或尿道支架置入史;(4)无严重心、肝、肺功能不全、凝血功能异常;(5)无精神疾病。排除标准:合并恶性肿瘤、血液病、心脏病和尿毒症等;心率>90次/分 ;有多囊肾、马蹄肾、孤立肾等先天畸形;免疫功能低下或伴有免疫系统疾病、孕妇、应用激素治疗;既往有脾切除、脾肿大等病史;入院前1周内服用阿司匹林、氯吡格雷等影响血小板及凝血功能的药物;有缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血等贫血性疾病;入院前6 个月内有大量失血或输血史;结石直径≥2 cm。

二、方法

1.观察指标:收集病人的以下因素:性别、年龄、体质指数(BMI)、高血压史、糖尿病史、结石直径(取结石最大长径)、手术时间、快速序贯器官衰竭评分(quick sepsis related-organ failure asssessment,qSOFA)、术前中段尿培养、术前首次血常规、术前血肌酐、术前CRP。根据病人入院后首次血常规结果记录中性粒细胞、血小板与淋巴细胞计数绝对值并计算SII即中性粒细胞、血小板计数乘积与淋巴细胞计数比值。

2.对术前清洁中段尿细菌培养结果为阳性的病人,使用敏感抗菌药物治疗至少7天,复查尿细菌培养转阴后再行手术。

3.脓毒血症Sepsis-3诊断标准[8]:宿主对感染的反应失调的危及生命的器官功能障碍, SOFA≥2分。qSOFA诊断尿脓毒血症的标准:呼吸频率≥22次/分;收缩压≤100 mmHg;精神状态改变。符合2项及以上,病人 qSOFA评分≥2分则为疑似脓毒血症。

三、统计学方法

结果

共329例病人纳入此项研究,术前尿液细菌培养结果阳性共16例。输尿管上段结石236例,肾结石93例。术后19例病人发生尿脓毒血症,发生率为5.8%,术后均予以敏感抗菌药物治疗后治愈。脓毒血症组与非脓毒血症组各项临床指标比较见表1。单因素和多因素Logistic分析结果见表2。分析提示,女性,手术时间,结石直径,SII,qSOFA,阳性与术后脓毒血症发生有关(P<0.05)。将单因素分析中的有统计学意义的危险因素纳入多因素Logistic回归分析,结果提示,女性(OR= 5.407,95%CI:1.406～20.804,P=0.014),手术时间(OR=1.029,95%CI:1.001～1.057,P=0.039),结石直径(OR=6.311,95%CI:1.077～37.002,P=0.041),SII(OR=1.005,95%CI:1.003～1.007,P<0.001),qSOFA阳性(OR=2.056,95%CI:1.054～4.009,P=0.034)是行输尿管软镜碎石术后脓毒血症的独立危险因素(P<0.05)。拟合优度试验(Hosmer-Lemeshow)提示多因素Logistic回归分析建立的预测模型校准度较好(χ2=6.319,P=0.612)。绘制ROC曲线,计算各危险因素的AUC并进行两两比较,结果显示,SII(AUC=0.908,95CI:0.860～0.957,P<0.001)诊断效能良好,优于其他指标(表3)。SII的最佳cut-off值为790.8,敏感度为0.895,特异度为0.852。

表1 两组各项临床指标的比较

表2 上尿路结石术后脓毒血症危险因素的单因素及多因素Logistic回归分析

表3 各独立危险因素及预测模型AUC值的比较

将以上5个独立危险因素,通过R统计学软件绘制输尿管软镜碎石术后尿脓毒血症的列线图预测模型(图1),C-index为0.982,提示该预测模型有高准确度。采用Bootstrap的方法对数据集进行内部验证并构建校准曲线(图2)。通过将列线图上各项独立危险因素所对应的分值相加,从而来预测术后尿脓毒血症的发生率。校准曲线显示,实际预测概率曲线与理想预测概率曲线拟合度较好,提示预测模型校准度较好。

图1 输尿管软镜碎石术后脓毒血症发病风险预测模型的列线图

图2 列线图的校准曲线

讨论

输尿管软镜碎石术广泛用于直径<2 cm的肾结石和输尿管上段结石的微创治疗,腔内碎石技术的运用降低了术后发热的几率[9-10]。上尿路结石术后脓毒血症的发生率约为0.3%～5.92%[11-12]。本研究纳入了329例输尿管上段、肾结石病人,术后脓毒血症发生率为5.8%,与既往文献报道相近。

根据欧美地区流行病学调查数据,脓毒血症的发病率逐年上升,每年升高8.7%,死亡率高达20%～40%[4]。每延迟1小时给与抗菌药物治疗会使病人生存率平均减少7.6%[13]。寻找早期预警生物标记物有助于早期发现脓毒血症。

近年来,有关中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、红细胞分布宽度与血小板比值(red cell distribution width to platelet ratio,RPR)与脓毒血症的相关研究逐渐增加,证实升高的NLR、RPR可早期识别脓毒血症且与病人预后相关[6,14-16]。Hu等[17]首次描述了SII,这是一种新的炎症指数,定义为血小板计数与中性粒细胞计数乘积除以淋巴细胞计数。他们发现,SII是一个肝癌病人预后不良的指标。此外,SII也影响了结直肠癌、胃癌和前列腺癌的预后[18-20]。相关研究也发现,SII与PCNL术后SIRS的发生相关[7]。

通过多元Logistic回归分析发现,手术时间、结石直径、女性、SII、qSOFA是尿脓毒血症的独立危险因素。术前尿培养、糖尿病史、CRP与尿脓毒血症的关联较低。即使术前阴性尿培养,腔内碎石手术过程中释放出的细菌成为术后尿脓毒血症重要的传染源。因此,术前无菌尿培养并不意味着结石培养和肾盂尿液培养是无菌的[21]。

既往研究表明,当血糖水平持续超过7.7 mmol/L 时,病人的免疫功能受到抑制,降低机体对致病菌侵袭的抵抗力,同时尿糖阳性的尿液更易使细菌滋生,增加了尿脓毒血症的发病风险[22]。本研究未观察到糖尿病对脓毒血的诊断价值,需后期进一步研究。

CRP作为反映机体感染的指标,在临床上应用普遍。但是CRP对早期感染诊断价值有限,不能区分脓毒症和局部感染,可能与早期炎症因子达峰时间较长、特异性低有关[6]。

本研究发现结石直径是尿脓毒血症的独立危险因素(OR=6.311,P<0.05)。结石直径越大,越容易引起上尿路梗阻,增加肾盂黏膜损伤风险,从而促使细菌与内毒素进入血液循环,引起上尿路感染,同时延长了手术时间,进一步造成毒素吸收增加,更容易引发脓毒血症[23]。

本研究发现,女性是输尿管软镜碎石术后尿脓毒血症发生的独立危险因素之一。从解剖上看,女性尿道短而宽,邻近肛门,更容易引起泌尿道感染甚至脓毒血症。张园等[24]发现,女性病人在输尿管镜碎石术后更容易发生脓毒血症,其原因可能是由于女性病人发生尿路感染以及术前尿培养阳性比例高于男性。有研究报道,女性人群中磷酸盐结石的比例较高,可能直接导致术后全身感染[25]。

蔡高平等[26]通过研究得出,手术时间是引起尿脓毒血症的独立危险因素(OR=2.872,P=0.008)。本次研究亦得出手术时间是输尿管软镜术后诱发尿脓毒血症的独立危险因素。手术时间延长导致肾盂内长时间的高压,肾盂水吸收率高,细菌及内毒素也相应吸收增加,从而加大引起尿脓毒血症的可能。

脓毒血症诊断标准起于1991年,定义为尿路感染出现临床感染症状并且伴有SIRS[27]。在最新的脓毒血症诊断标准Sepsis-3中,SOFA评分取而代之,同时给出床边筛查新指标,即qSOFA评分。与SOFA评分相比,qSOFA不需要任何实验室数据,且其对于脓毒血症的诊断效能高于SIRS(AUC分别是0.66与0.64),可用于病房快速鉴别病人是否出现脓毒血症[8]。

本研究单因素及多因素分析证实,SII是尿脓毒血症的独立危险因素。机体受细菌感染时,骨髓内储备的成熟中性粒细胞,大量进入循环血液,导致中性粒细胞数值升高,破坏器官实质细胞,引发多器官功能衰竭[6]。外周血淋巴细胞减少常常预示菌血症的出现,淋巴细胞减少会使机体免疫功能紊乱,难以调控特异性免疫抵御感染,导致感染恶化[23]。脓毒症病人体内存在感染和炎性反应失调,可能对体内铁代谢和骨髓造血功能造成影响,不利于巨核细胞和红细胞成熟,导致血小板减少,同时脓毒症病人也可能存在弥漫性血管内凝血和微血栓形成,导致血小板消耗增加,导致凝血功能障碍或加重,甚至多器官功能衰竭[15]。SII从这三个方面反映了宿主的综合免疫状态,ROC曲线分析显示,SII的AUC为0.908,较其他炎性指标更精准的预测脓毒血症的发生概率。

综上所述,手术时间、结石直径、女性、SII、qSOFA是尿脓毒血症的独立危险因素。术前SII对于输尿管软镜碎石术后尿脓毒血症的发生的预测价值高于其他全身炎性指标。联合SII与qSOFA、结石直径、手术时间、性别的预测模型,较单独评价指标均具有更好的预测价值,AUC高达0.964。但SII的真实临床应用有效性仍需要多中心、大样本的临床研究进一步论证。