双重肾素-血管紧张素系统阻断治疗1~3a期糖尿病肾病的效果分析

陈丽萍

【摘要】 目的：探討双重肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断在1～3a期糖尿病肾病中的应用效果。方法：选取2019年1月-2022年1月武威市中医医院收治的86例1～3a期糖尿病肾病患者，使用随机数字表法将其分为观察组（n=43）及对照组（n=43）。对照组接受单重紧张素系统阻断[血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）]治疗，观察组接受双重RAS阻断治疗[血管紧张素转换酶抑制（ACEI）联合ARB]治疗。比较两组肾功能指标、糖代谢指标、炎症因子指标及多聚ADP核糖聚合酶（PARP）与3-磷酸甘油脱氢酶（GAPDH）活性。结果：治疗前，两组尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）及肾小球滤过率（eGFR）水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组BUN及Scr水平均较治疗前降低，观察组均低于对照组；eGFR均较治疗前升高，观察组高于对照组（P<0.05）。治疗前，两组空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、转化生长因子-β1（TGF-β1）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、MCP-1、TGF-β1、TNF-α均较治疗前降低，观察组均低于对照组（P<0.05）。治疗前，两组PARP与GAPDH比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的PARP均较治疗前降低，观察组低于对照组；GAPDH均较治疗前上升，观察组高于对照组（P<0.05）。结论：双重RAS阻断可改善1～3a期糖尿病肾病患者的肾功能、减轻炎症反应，调节PARP与GAPDH活性，改善糖代谢，效果优异。

【关键词】 糖尿病肾病 肾素-血管紧张素系统 血管紧张素转换酶抑制 血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂

[Abstract] Objective： To investigate the effect of dual renin-angiotensin system （RAS） blockade in the treatment of stage 1-3a diabetic nephropathy. Method： A total of 86 patients with stage 1-3a diabetic nephropathy admitted to Wuwei Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2019 to January 2022 were selected， they were divided into observation group （n=43） and control group （n=43） according to the random number table method. The control group received single angiotensin system blockade [angiotensin receptor Ⅱ antagonist （ARB）] and the observation group received dual RAS blockade [angiotensin-converting enzyme inhibition （ACEI） combined with ARB]. The renal function indexes， glucose metabolism indexes， inflammatory factor indexes and poly ADP ribose polymerase （PARP） and 3-phosphoglycerol dehydrogenase （GAPDH） activities of the two groups were compared. Result： Before treatment， there were no significant differences in the levels of blood urea nitrogen （BUN）， blood creatinine （Scr） and glomerular filtration rate （eGFR） between the two groups （P>0.05）; after treatment， the levels of BUN and Scr in both groups were lower than those before treatment， those in the observation group were lower than those in the control group; eGFR were higher than those before treatment， that in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial glucose （2 h PG）， glycated hemoglobin （HbA1c）， fasting insulin （FINS）， insulin resistance index （HOMA-IR）， monocyte chemotactic protein-1 （MCP-1）， transforming growth factor-β1 （TGF-β1） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） levels between the two groups （P>0.05）; after treatment， FPG，

2 h PG， HbA1c， FINS， HOMA-IR， MCP-1， TGF-β1 and TNF-α in both groups were reduced compared with those before treatment， those in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in PARP and GAPDH between the two groups （P>0.05）; after treatment， PARP in both groups were lower than those before treatment， that in observation group was lower than that in control group， GAPDH in both groups were higher than those before treatment， that in observation group was higher than that in control group （P<0.05）. Conclusion： Dual RAS blockade can improve renal function， reduce inflammatory response， regulate PARP and GAPDH activities， and improve glucose metabolism in diabetic nephropathy patients with chronic kidney disease stage 1-3a with excellent effects.

[Key words] Diabetic nephropathy Renin-angiotensin system Angiotensin-converting enzyme inhibition Angiotensin receptor Ⅱ antagonist

First-author's address： Wuwei Hospital of Traditional Chinese Medicine， Gansu Province， Wuwei 733000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.15.006

糖尿病肾病是多种因素作用于机体导致的胰岛功能衰退、胰岛素抵抗等引发的糖、蛋白质等一系列代谢紊乱综合征，是糖尿病中严重和危险的微血管并发症之一，已逐渐成为终末期肾病的最主要原因[1-2]。目前临床治疗糖尿病肾病的基础策略为肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断。但目前临床对于RAS阻断方案用法争议较大，部分医师提倡使用优化剂量的单药阻断，部分医师更倾向于双重RAS阻断[3]。因此对于RAS阻断方案进行探究意义重大。同时，1～3a期糖尿病肾病患者合并心血管危险因素相对较少，对于此类患者采用RAS阻断方案治疗效果更为显著[4]。基于此，本研究采用平行对照法，探讨不同的RAS阻断策略应用于1～3a期糖尿病肾病中的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月-2022年1月武威市中医医院收治的86例1～3a期糖尿病肾病患者。纳入标准：（1）符合WHO中有关糖尿病肾病的诊断标准[5]；（2）糖尿病肾病1～3a期；（3）电解质紊乱等得到控制；（4）1型糖尿病。排除标准：（1）合并心、肝等重要脏器功能障碍；（2）肾功能衰竭且已行替代治疗；（3）合并感染性疾病；（4）合并恶性肿瘤；（5）合并其他需接受免疫抑制剂治疗的疾病；（6）对本研究所用药物过敏；（7）妊娠期或哺乳期妇女。使用随机数字表法将患者分为观察组（n=43）及对照组（n=43）。此研究经本院医学伦理委员会审核通过，患者均签署知情同意书。

1.2 方法 对照组患者接受单重RAS阻断，即血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）药物氯沙坦钾片（生产厂家：浙江华海药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20143030，规格：0.1 g）口服，50～150 mg/d，3次/d。观察组接受双重RAS阻断治疗，即血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）联合ARB治疗。马来酸依那普利片（生产厂家：扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，批准文号：国药准字H32026567，规格：10 mg）口服，20～40 mg/d，3次/d。氯沙坦鉀片口服，50～150 mg/d，3次/d。两组患者均连续治疗8周。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 肾功能指标 于治疗前后，采集两组患者空腹静脉血3 mL，离心处理后分离上清液，使用全自动生化分析仪检测尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平，使用简化的肾脏病膳食改良试验（MDRD）公式计算肾小球滤过率（eGFR）。

1.3.2 糖代谢指标 于治疗前后，采集两组患者空腹静脉血3 mL，离心处理后分离上清液，使用全自动生化分析仪检测空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）水平。胰岛素抵抗指数（HOMA -IR）=FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5。

1.3.3 炎症因子指标 于治疗前后，采集两组患者空腹静脉血3 mL，离心处理后分离上清液，使用酶联免疫吸附法检测单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、转化生长因子-β1（TGF-β1）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。

1.3.4 多聚ADP核糖聚合酶（PARP）与3-磷酸甘油脱氢酶（GAPDH）活性 于治疗前后，采集两组患者空腹静脉血3 mL，使用淋巴细胞提取液分离淋巴细胞，使用ARP/Apoptosis试剂盒检测PARP活性。使用正向反应法测定GAPDH活性。

1.4 统计学处理 数据录入SPSS 22.0软件中分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男23例，女20例；年龄43～78岁，平均（58.69±6.59）岁；病程5～17年，平均（12.43±3.22）年。对照组男22例，女21例；年龄44～79岁，平均（58.59±6.51）岁；病程5～17年，平均（12.38±3.18）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组肾功能指标比较 治疗前，两组BUN、Scr及eGFR水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组BUN及Scr水平均较治疗前降低，观察组均低于对照组（P<0.05）；eGFR均较治疗前升高，观察组高于对照组（P<0.05）。见表1。

2.3 两组糖代谢指标比较 治疗前，两组FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平均较治疗前降低，观察组均低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组炎症因子指标比较 治疗前，两组MCP-1、TGF-β1及TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组MCP-1、TGF-β1及TNF-α水平均较治疗前降低，观察组均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.5 两组PARP与GAPDH活性比较 治疗前，两组PARP与GAPDH比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组PARP均较治疗前降低，观察组低于对照组；GAPDH均较治疗前上升，观察组高于对照组（P<0.05）。见表4。

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的微血管并发症之一，是导致肾功能衰竭的主要原因，占终末期肾病患者的30%～47%[5-6]。相关研究表明，RAS参与了糖尿病肾病发生发展的全过程，对RAS进行抑制不仅可降低血压，还可减少糖尿病肾病患者的蛋白尿，延缓肾衰竭的进展[7-8]。ACEI及ARB是阻断RAS的常用药物。ACEI可减少血管紧张素Ⅱ的产生，降低肾小球内过滤压，降低肾小球的通透性，进而减少蛋白尿；ARB则可阻断血管紧张素Ⅰ受体，与肾内血管紧张素Ⅱ受体结合，降低血压，从而减少肾间质纤维化[9-10]。临床常用的ACEI及ARB即为依那普利及氯沙坦。从药理作用方面来看，使用ACEI联合ARB对RAS进行双重阻断，可收获良好的肾功能改善效果，从而延缓糖尿病肾病的发展进程，但以往部分临床实践表明ACEI联合ARB治疗糖尿病肾病预期效果不佳。

本研究结果显示，治疗后观察组的eGFR水平高于对照组，BUN及Scr均低于对照组（P<0.05），提示ACEI联合ARB可进一步阻断RAS，改善肾功能。ACEI与ARB具有类似的肾脏保护功能，两者联合可获得独立于血压控制的肾脏保护作用，从而改善腎功能[11]。有研究显示，ACEI联合ARB治疗增加了糖尿病肾病患者肾脏重点事件及不良事件的发生率，但此类研究的纳入患者多年龄偏大，且病程处于中后期，有较多的危险因素[12]。本研究的患者为1～3a期，危险因素较少，此纳入标准更能显示联合用药的实际有效性。

本研究结果显示，治疗后观察组的FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平及PARP均低于对照组，GAPDH高于对照组，提示ACEI联合ARB可进一步阻断RAS，调节糖代谢。相关研究表明，糖尿病肾病患者体内的PARP活性被过度激活、GAPDH活性被过度抑制，通过控制血糖可扭转此趋势，实现良性改变[13]。蛋白尿是糖尿病肾病的独立危险因素，糖代谢紊乱是导致蛋白尿的主要原因。ACEI联合ARB对RAS的阻断效果更优，可通过调节糖代谢来延长微量白蛋白尿的形成过程，促进糖酵解的正常进行，减少DNA损伤，形成良性反馈，降低蛋白尿发生风险，从而改善病情[14-15]。

本研究结果显示，治疗后观察组的MCP-1、TGF-β1及TNF-α水平均低于对照组，提示ACEI联合ARB阻断RAS效果显著，可减轻机体炎症反应[16]。炎症反应是糖尿病肾病的重要病理基础，MCP-1、TGF-β1及TNF-α是在此炎症反应中起到重要作用的炎症因子[17]。在疾病活动过程中，血管紧张素Ⅱ的活性上升，导致系膜细胞及肾小管上皮细胞肥大，促进TGF-β1的表达，而TGF-β1的表达可诱导MCP-1在糖尿病肾小管上皮细胞中的表达量增加。ACEI与ARB联合可阻断血管紧张素Ⅱ及转化生长因子-β1的活性及下游途径，从而有助于延缓糖尿病肾病的发生发展，是治疗糖尿病肾病的一个前景良好的治疗靶点[18-20]。

综上所述，双重RAS阻断可改善1～3a期糖尿病肾病患者的肾功能、减轻炎症反应，调节PARP与GAPDH活性，改善糖代谢，效果优异。

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（收稿日期：2023-04-04） （本文编辑：张明澜）