表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌的效果及对免疫功能的影响

吴琪 武庆杰

【摘要】 目的：探讨表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌的效果及对免疫功能的影响。方法：选取2021年1月-2022年1月菏泽医学专科学校附属医院收治的80例晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者，使用随机数字表法将其分为观察组（n=40）及對照组（n=40）。两组均接受盐酸吉西他滨和顺铂治疗，此基础上，对照组加用多西紫杉醇治疗，观察组加用吉非替尼治疗。对比两组客观有效率、疾病控制率、肿瘤标志物指标、免疫功能指标及不良反应发生率。结果：观察组客观有效率及疾病控制率均高于对照组（P<0.05）。治疗前，两组癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCCA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖类抗原125（CA125）及血管内皮生长因子（VEGF）水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组以上各项指标均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CD3+、CD4+水平均升高，观察组均高于对照组，CD8+水平均降低，观察组低于对照组（P<0.05）。观察组不良反应发生率（5.00%）低于对照组（20.00%）（P<0.05）。结论：EGFR-TKI可显著降低晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者肿瘤标志物的表达水平、改善其免疫功能，减少不良反应的发生，安全有效。

【关键词】 表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制 肿瘤标志物 免疫功能 不良反应

[Abstract] Objective： To investigate the effect of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor （EGFR-TKI） in the treatment of advanced epidermal growth factor receptor （EGFR） mutant non-small cell lung cancer and its influence on immune function. Method： A total of 80 patients with advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer who were admitted to Affiliated Hospital of Heze Medical College from January 2021 to January 2022 were selected and divided into an observation group （n=40） and a control group （n=40） according to random number table method. Both groups were treated with Gemcitabine Hydrochloride and Cis-platin. On this basis， the control group was additionally treated with Docetaxel， and the observation group was additionally treated with Gefitinib. The objective response rate， disease control rate， tumor marker indicators， immune function indicators and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The objective response rate and disease control rate in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Before treatment， the levels of carcinoembryonic antigen （CEA）， squamous cell carcinoma antigen （SCCA）， neuron specific enolase （NSE）， cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1 （CYFRA21-1）， carbohydrate antigen 125 （CA125） and vascular endothelial growth factor （VEGF） were not significantly differences between the two groups （P>0.05）. After treatment， all the above indicators in the two groups decreased， and those in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. Before treatment， there were not significantly differences in the levels of CD3+， CD4+， CD8+ between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of CD4+， CD8+ in both groups increased， and those in the observation group were higher than those in the control group， while the levels of CD8+ in both groups decreased， that in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group （5.00%） was lower than that in the control group （20.00%） （P<0.05）. Conclusion： EGFR-TKI can significantly reduce the expression level of tumor markers in patients with advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer， improve their immune function and reduce the occurrence of adverse reactions， which is safe and effective.

[Key words] EGFR mutant non-small cell lung cancer EGFR-TKI Tumour markers Immune function Adverse reactions

First-author's address： Heze Medical College， Heze 274000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.15.001

非小细胞肺癌在临床中非常多见，约占所有肺癌的85%，发病率及病死率均较高，且其发病较为隐匿，临床症状多表现为发热、气促、咳嗽、胸痛等，不具有典型性，多数患者确诊时已为中晚期[1-2]。临床研究显示，有部分非小细胞癌发生表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，在发生突变后肿瘤细胞对靶向药物的敏感性更高[3-4]。近年来，应用肿瘤细胞信号传导通路中特异性分子作为靶点生物，是治疗晚期EGFR突变型非小细胞肺癌的新方向，其中代表性药物包括吉非替尼，该药物是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）[5]。本研究探讨EGFR-TKI治疗晚期EGFR突变型非小细胞肺癌的效果，以及分析其对患者免疫系统的影响，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1月-2022年1月菏泽医学专科学校附属医院收治的80例晚期EGFR突变型非小细胞癌患者。纳入标准：（1）临床诊断为非小细胞癌；（2）肿瘤组织EGFR基因突变；（3）TNM分期为Ⅳ期；（4）研究开始前1个月内未接受过相关治疗。排除标准：（1）其他脏器恶性肿瘤；（2）合并心肝肾等重要脏器器质性疾病；（3）伴有感染性疾病；（4）免疫系统疾病；（5）合并精神意识严重障碍；（6）有EGFR-TKI用药史。使用随机数字表法将其分为观察组（n=40）及对照组（n=40）。此研究经本院医学伦理委员会批准通过。患者知情同意，并签署同意书。

1.2 方法 两组均接受盐酸吉西他滨及顺铂治疗。盐酸吉西他滨[生产厂家：齐鲁制药（海南）有限公司，批准文号：国药准字H20113285，规格：0.2 g]1 000 mg/m2静脉滴注30 min，1次/周，连续3周，随后休息1周，每4周重复一次。顺铂（生产厂家：云南个旧生物药业有限公司，批准文号：国药准字H53021740，规格：2 mL︰10 mg）20 mg/m2，1次/d，连用5 d，每4周重复疗程。对照组加用多西紫杉醇注射液（生产厂家：Rhone Poulenc Rorer，批准文号：注册证号X20010341，规格：80 mg︰2 mL）治疗，75 mg/m2静脉滴注1 h，1次/3周。观察组加用吉非替尼（生产厂家：AstraZeneca UK Limited，批准文号：国药准字J20100014，规格：0.25 g）口服治疗，0.25 g/次，1次/d。治疗期间对患者的耐受情况进行严密观察，两组患者均治疗12周。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 客观有效率及疾病控制率 治疗12周后，应用实体瘤疗效评价标准1.1版评价其治疗效果。完全缓解（CR）：病灶全部消失、肿瘤标志物水平完全正常；部分缓解（PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定（SD）：基线病灶长径与缩小没有达到部分缓解，但也没有达到疾病进展（PD）；PD：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶或非目标病灶进展。客观有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.3.2 肿瘤标志物指标 于治疗前及治疗12周后，采取患者外周静脉血5 mL，对其进行离心处理，采集上清液，并采用化学发光免疫分析法测取癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCCA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖类抗原125（CA125）及血管内皮生长因子（VEGF）水平。

1.3.3 免疫功能指标 于治疗前及治疗12周后，采集两组患者肘静脉血5 mL，使用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.3.4 不良反应发生率 观察两组患者不良反应的发生情况，计算发生率。

1.4 统计学处理 数据录入到SPSS 22.0软件中分析。计数资料用率（%）表示，采用字2检验；计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 客观有效率及疾病控制率结果 观察组的客观有效率及疾病控制率均高于对照组（P<0.05），见表2。

2.3 肿瘤标志物指标结果 治疗前，两组CEA、SCCA、NSE、CYFRA21-1、CA125及VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组以上各项指标均降低，观察组均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 免疫功能指标结果 治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CD3+、CD4+水平均升高，观察组均高于对照组，CD8+水平均降低，观察组低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 不良反应发生率结果 观察组的不良反应发生率低于对照组（字2=4.114，P=0.043），见表5。

3 讨论

非小细胞肺癌致死率较高，大部分患者在发现时已为晚期，错失最佳治疗时间，故常采用放化疗治疗，且30%的晚期非小细胞肺癌患者存在EGFR基因突变[6-7]。临床研究显示，EGFR基因检测是阳性的非小细胞肺癌患者，可通过抑制基因突变位点实现抑制肿瘤增殖的目的，并且发生EGFR突变的肿瘤细胞，对靶向治疗有着更高敏感性[8]。EGFR-TKI是一种分子靶向药物，以吉非替尼为代表，可通過可逆性竞争EGFR上的结合位点和诱导无活性同型或异二聚体的生成，从而对EGFR激酶活性予以抑制，阻断受体信号的传导，促使肿瘤细胞生长的停滞及凋亡[9-10]。

当肿瘤细胞被杀死后，其标志物会被快速清除，因此肿瘤标志物水平是评估恶性肿瘤治疗效果的重要指标[11]。CEA作为标志性的肿瘤标志物，其敏感度较高。SCCA多存在于鳞状上皮细胞癌的细胞浆中，酸性物质只存在恶性肿瘤的组织中，可反映恶性肿瘤细胞的生长及繁殖情况；NSE主要存在神经内分泌组织中，在非小细胞肺癌患者血清中的表达量较高。CYFRA21-1则是存在于肺及乳腺上皮中的细胞角蛋白，在肺癌中的敏感度较高；CA125是与腺癌密切相关的标志物；VEGF则可激活内皮细胞，促进肿瘤的血管生成[12-14]。吉非替尼能够对肿瘤增殖信号的下传产生抑制，对肿瘤新血管的形成产生拮抗，加速肿瘤细胞的凋亡，延缓非小细胞肺癌的病变进程[15-16]。本研究结果显示，观察组肿瘤标志物水平均优于对照组，可见EGFR-TKI可降低晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者的肿瘤标志物水平，延缓肿瘤生长。

T细胞及其亚群是一类重要的分化抗原，调控机体细胞的免疫反应，可调节机体的免疫应答[17]。CD3+、CD4+可促进免疫功能，CD8+则可抑制及杀伤T淋巴细胞。吉非替尼可提高晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者血液内白细胞介素-2水平，从而促进体液免疫和细胞免疫的激活，改善机体的免疫功能[18-19]。本研究结果显示，治疗后观察组CD3+、CD4+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组，可见EGFR-TKI可改善晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者的免疫功能。

吉非替尼仅作用于EGFR，对其他配体或受体的影响性较小，且其可促使肿瘤细胞更早、更多的凋亡，在改善患者骨髓微环境的同时对胃肠道等的影响也较小，整体所致的不良反应较少[20]。本研究结果显示，治疗后观察组的不良反应发生率低于对照组，可见EGFR-TKI可减少晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者不良反应的发生。

综上所述，EGFR-TKI可显著降低晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者肿瘤标志物的表达水平、改善其免疫功能，减少不良反应的发生，安全有效。

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（收稿日期：2022-12-14） （本文编辑：陈韵）