1例单纯性高甲硫氨酸血症的筛查和基因分析

刘小瑜 吴景燕

【关键词】 高甲硫氨酸血症；MAT1A基因；S-腺苷转移酶

中图分类号：R722   文献标志码：B   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.02.022

单纯性高甲硫氨酸血症是由于体内甲硫氨酸代谢受阻造成血液中甲硫氨酸过多的疾病。多为MAT1A基因突变所致，发病率很低［1］。近年来，大部分患者是通过新生儿疾病筛查发现，多无明显临床表现，少数有神经系统症状。本中心在近期的新生儿疾病筛查中发现1例MAT1A基因突变引起的单纯性高甲硫氨酸血症患儿，对其临床表现、串联质谱检测及家系基因检测结果进行回顾性分析，为高甲硫氨酸血症的诊治随访提供依据。

1 病例介绍

患儿女，汉族，1个月，因新生儿疾病筛查串联质谱检测甲硫氨酸升高召回于2021年9月4日在本院门诊就诊。系第2胎第2产，母孕38+6周剖宫产出生，出生体重2.85 kg，身长50 cm。出生时一般情况好，无窒息及抢救史，生后人工喂养。精神、食欲、睡眠好，大小便正常。患儿出生后3天，家长自愿接受新生儿疾病筛查串联质谱检测，初复筛均提示甲硫氨酸升高遂召回进一步检查。入院时体格检查：P 130次/分，R 32次/分，WT 4.1 kg，H 53.8 cm，神清，反应好，前囟平软，约2 cm×2 cm。全身皮肤无黄染，颈软，心音有力，律齐，无杂音。双肺呼吸音清，无啰音。腹平软，肝脾无肿大，肠鸣音正常。四肢肌张力正常，生理反射正常。父母及一兄体健，否认有家族性遗传病史。

实验室检查：按新生儿疾病筛查规范，患儿出生后3天，充分喂哺8次后，采集足跟血滤纸血片进行遗传代谢病筛查。通过串联质谱测定初筛甲硫氨酸108.454 μmol/L（参考值：8.00～50.00 μmol/L），甲硫氨酸/苯丙氨酸（Met/Phe）2.058（参考值：0.20～1.00）。复筛甲硫氨酸 197.304 μmol/L，Met/Phe 3.651。召回后查甲硫氨酸160.375 μmol/L，Met/Phe 3.258，考虑高甲硫氨酸血症。尿有机酸检测：未见典型遗传代谢病改变。血常规血红蛋白93 g/L。血同型半胱氨酸、肝功能、胆红素未见明显异常。

基因分析：提取孩子和父母外周血DNA，采用包含甲硫氨酸代谢相关基因的二代测序分析（NGS），发现孩子甲硫氨酸S-腺苷转移酶（methionine adenosyltransferaseⅠ/Ⅲ，MATⅠ/Ⅲ）MAT1A基因有2个与疾病表型相关的高度可疑杂合突变：c.755T>C（p.I252.T）和c.487C>T（p.R163W）。其中，755号核苷酸由胸腺嘧啶T变成胞嘧啶C（c.755T>C）的杂合突变，导致第252号氨基酸由异亮氨酸变成为苏氨酸（p.I252.T）；487号核苷酸由胞嘧啶C变成胸腺嘧啶T（c.487C>T）的杂合突变，导致第163号氨基酸由精氨酸变成为色氨酸（p.R163W），两者均为错义突变。根据ACMG指南，两者均为隐性遗传，初步判定为疑似致病性变异。经家系验证分析，c.755T>C（p.I252.T）受检人父亲该位点杂合变异，受检人母亲该位点无变异；c.487C>T（p.R163W）受检人父亲该位点无变异，受检人母亲该位点杂合变异。由此可确定，该患儿基因型为复合杂合突变。家系分析结果见图1。

诊断：高甲硫氨酸血症、甲硫氨酸S-腺苷转移酶缺乏症。治疗随访：根据文献报道方案［1］，建议正常饮食，定期随访，监测血浆甲硫氨酸。患儿于出生第1、4、5、7个月时随访，甲硫氨酸浓度波动在58.785～160.375 μmol/L（参考值：8.00～50.00 μmol/L）。体格、智力发育均正常。

2 讨  论

单纯性高甲硫氨酸血症是由于基因突变致甲硫氨酸在转硫生成同型半胱氨酸过程中参与的MAT Ⅰ/Ⅲ、甘氨酸N-甲基转移酶及S-酰苷同型半胱氨酸水解酶缺乏引起体内甲硫氨酸降解受阻导致血中甲硫氨酸堆积过多所致的疾病，均为罕见的单基因遗传代谢病，发病率很低［1］。下面分析均为MAT1A基因突变引起的单纯性高甲硫氨酸血症。国内黄新文等［2］报道浙江省MATⅠ/Ⅲ缺乏症发病率约1∶116 250。穆文娟等［3］报道山西省该病发病率约1∶43 279。国外VILLANI 等［4］报道意大利某地区该病发病率为1∶77 000，COUCE等［5］报道西班牙地区人群发病率1∶22 874。说明该病的发病率具有地区差异，考虑为基因突变不同所致。

MAT1A基因突变可使MATⅠ/Ⅲ活性降低甚至完全缺乏，从而影响甲硫氨酸代谢途径，引起其在体内积聚，发生高甲硫氨酸血症。基因突变的种类和杂合性影响着 MATⅠ/Ⅲ酶的残余活性，而MATⅠ/Ⅲ酶残余活性的强弱决定了甲硫氨酸浓度升高的程度［6］。故了解患者的基因突变位点，有利于判断预后、制定治疗方案。本例患儿通过新生儿疾病串联质谱技术筛查发现甲硫氨酸增高，结合家系基因检测出MAT1A基因有复合杂合突变，c.755T > C（p.I252.T）和c.487 C >T （p.R163W），分别来自其父母，检出2个突变位点均属于常染色体隐性遗传。根据ACMG指南，两者均初步判定为疑似致病性变异。国外有报道至少37种MAT1A基因突变和该病有关［7］，多为错义突变。MAT1A基因突变一般属常染色体隐性遗传，少数则为常染色体显性遗传。MAT1A基因常染色体显性遗传患者多为R264H突变，大部分无明显临床表现，个别患者有神经系统症状。穆文娟等［3］、ZHANG等［6］、杨宇奇等［8］都曾分别报道过MAT1A基因显性遗传病例，突变位点为c.791G > A （ p. R264H ）的单纯性高甲硫氨酸血症，随访过程中临床表现为良性。但MARTINS等［9］报道葡萄牙由新生儿疾病筛查确诊的12例（来自11个家庭）MAT1A缺陷病例，均为R264H常染色体显性突变的杂合子，其中一名患者出现了进展性脑脱髓鞘症状。COUCE等［5］也報道在西班牙通过新生儿疾病筛查确诊的18例MAT1A缺陷患儿，有15例是R264H常染色体显性突变的杂合子，其中2例出现严重的耳蜗听力丧失。该突变已在当地新生儿疾病筛查中被证实是单纯性高甲硫氨酸血症最常见的突变，该突变改变了构成活性位点所在二聚体界面的残端的位置，导致甲硫氨酸腺苷转移酶活性降低［10］。而对于MAT1A基因突变引起常染色体隐性遗传病例，多为甲硫氨酸增高，部分伴有神经系统病变。如KIDO等［11］报道1例严重的甲硫氨酸腺苷转移酶Ⅰ/Ⅲ缺乏症患儿在新生儿期出现神经系统病变，予无甲硫氨酸配方奶粉喂养，23天后血甲硫氨酸水平恢复正常，但神经系统症状无改善，接受S-腺苷甲硫氨酸治疗得以缓解。认为严重的高甲硫氨酸血症和大脑中S-腺苷甲硫氨酸水平降低都可导致神经系统症状，提出经饮食限制甲硫氨酸摄入后临床症状仍不能缓解时，应考虑补充S-腺苷甲硫氨酸。

目前，医学上对MAT1A基因突变引起的高甲硫氨酸血症是否需要常规控制甲硫氨酸的摄入仍存在争议。高浓度的甲硫氨酸是导致脑水肿的原因之一，它也会竞争性抑制其他中性氨基酸进入大脑而影响脑髓鞘化［1］。若过度限制甲硫氨酸饮食又可能导致S-腺苷甲硫氨酸的减少，引起神经系统症状［11］。对于MATⅠ/Ⅲ缺陷患者，甲硫氨酸浓度控制在什么水平才能既不会对大脑带来损害，其下游产物S-腺苷甲硫氨酸又不至于太低导致神经系统症状？据文献报道［1］，血浆甲硫氨酸浓度高于300～350 μmol/L，会引起转氨基代谢产物异常积聚，可予特殊饮食和药物治疗。许多通过新生儿筛查发现的 MATⅠ/Ⅲ缺陷患者无明显临床症状，但其长期预后尚不清楚。故每个患者都应常规随访，定期监测血浆甲硫氨酸水平。定期进行发育评估，了解神经系统发育状况。对于持续高水平甲硫氨酸的患者，可采取限制甲硫氨酸饮食和补充S-腺苷甲硫氨酸的治疗［11］。还可考虑进行脑部MRI检查，以检测髓鞘形成异常，了解是否有神经系统发育异常。

综上所述，由MAT1A基因突变引起的高甲硫氨酸血症较罕见，近年来多为新生儿疾病筛查串联质谱技术检测发现，突变位点的不同导致的临床症状也不尽相同，对不同病例应进行个性化分析，判断预后、持续随访。治疗上，可根据血浆甲硫氨酸水平，结合临床症状，予限制甲硫氨酸饮食和补充S-腺苷甲硫氨酸的治疗。

参 考 文 献

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（收稿日期：2022-04-06 修回日期：2022-06-01）

（編辑：王琳葵 梁明佩）