脂肪因子在慢性肾脏病动脉粥样硬化中作用的研究进展

黄石凤 王洁

［專家介绍］王洁，教授、主任医师，博士/硕士研究生导师，广西知名专家。现任右江民族医学院附属医院肾内科主任兼肾一病区主任、肾内科党支部书记、广西壮族自治区卫健委优秀专业基地主任、广西第二届优秀医师、广西临床重点专科负责人、百色市血液净化治疗质量控制中心主任、中国医师协会肾脏病分会委员、中国康复医学会肾脏康复委员会委员、广西医学会肾脏病分会副主任委员、广西医学会血液净化分会副主任委员、广西中西医学会肾脏病分会副主任委员、广西中西医学会血液净化分会副主任委员。擅长肾病综合征、急性肾损伤、慢性肾衰竭、高血压肾病、糖尿病肾病、狼疮性肾病及各种中毒的诊治，在血液净化治疗、腹膜透析治疗及维持性透析患者血管通路处置方面均有较高的造诣和丰富的临床经验。自治区级一流本科课程“泌尿系统基础与临床”负责人，先后主持省厅级科研课题7项，主要参与国家自然科学基金课题2项，主编参编教材3部，以第一作者或通信作者在SCI、中文核心、科技核心等医学期刊上发表相关论文50余篇。获广西科学技术进步奖一等奖1项、广西医药适宜技术推广奖二等奖1项、百色市科技进步奖二等奖1项、广西高等教育自治区级教学成果一等奖1项、三等奖1项。获广西高校“双带头人”教师党支部书记工作室、首批新时代广西高校党建工作样板支部、第三批“全国党建工作样板支部”。培养硕士研究生22名，已毕业11名，其中2名在职攻读博士研究生。

【摘要】 心血管并发症是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）首要死亡原因，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）对CKD患者心血管事件发生的早期预测和干预起着重要作用。脂肪组织被认为是一种活跃的内分泌器官，可分泌多种脂肪因子。近年研究发现，多个脂肪因子成员在AS的发生机制中具有重要调节作用。肾脏是多个脂肪因子清除的场所，CKD患者肾脏清除能力下降及存在着脂代谢异常、微炎症状态、胰岛素抵抗、钙磷代谢紊乱等一个或多个合并症可导致体内的脂肪因子谱异常。当体内促钙脂肪因子和抑钙脂肪因子失衡时会引起一系列反应影响血管壁状态，影响AS的发生发展。该文旨在讨论几个具有代表性的脂肪因子在CKD患者合并AS中的作用。

【关键词】 慢性肾脏病；动脉粥样硬化；脂肪因子

中图分类号：R692   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.02.001

Research progress on the role of adipokines in atherosclerosis of chronic kidney disease

HUANG Shifeng1，2， WANG Jie1

（1.Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 2. Graduate School，Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】   Cardiovascular complications are the leading cause of death in chronic kidney disease （CKD）. Atherosclerosis （AS） plays an important role in the early prediction and intervention of cardiovascular events in patients with CKD. Adipose tissue is considered an active endocrine organ that secretes a variety of adipokines. Recent studies have found that multiple adipokines play an important regulatory role in the pathogenesis of AS. Kidney is the site where multiple adipokines are cleared， the decreased clearing ability of kidney in CKD patients and the presence of one or more complications like abnormal lipid metabolism， micro-inflammatory state， insulin resistance， calcium and phosphorus metabolism disorders can lead to the abnormalities in adipokines spectrum. The imbalance of calcium-promoting adipokines and calcium-inhibiting adipokines in the body will cause a series of reactions that affect the state of vascular wall and the occurrence and development of AS. This article aims to discuss the role of several representative adipokines in CKD patients with AS.

【Key words】 chronic kidney disease; atherosclerosis（AS）; adipokines

由于发病率和患病率不断增加，慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）被认为是全球严重的公共卫生事件。CKD占世界人口总死亡原因的排名在过去20年里从第17位上升到第12位，其中心血管并发症是CKD患者首要的死亡原因，约占总死亡原因的50%［1］。与普通人相比，CKD患者心血管事件的发生率高20倍以上，心血管事件的高发病率及病死率很难用传统的危险因素解释，部分归因于非传统危险因素，如脂代谢异常、微炎症状态、胰岛素抵抗、钙磷代谢紊乱等［2］。而动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是CKD患者发生心血管并发症的基础病理变化，对CKD患者心血管事件的发生进行早期预测和干预尤为重要。

传统观点认为脂肪组织是一种惰性的储能器官，自1994年瘦素被发现以来，人们通过大量动物实验和临床研究发现脂肪组织还是一种活跃的内分泌器官，可分泌瘦素、脂联素、内脂素、网膜素等众多脂肪因子。这些脂肪因子可分为有益的和有害的，在局部或者全身以协同或者拮抗的方式在肥胖、糖尿病、CKD及心血管疾病中发挥重要作用。CKD患者存在脂代谢异常、胰岛素抵抗、微炎症状态、钙磷代谢紊乱等一个或多个合并症导致体内的脂肪因子谱异常。脂肪因子可通过炎症反应、氧化应激、胰岛素抵抗等影响血管壁状态，参与AS的调控。本文旨在讨论几个具有代表性的脂肪因子在CKD患者合并AS中的作用做一综述。

1 促进AS的脂肪因子

1.1 瘦素

瘦素是首个被描述的脂肪因子，也是目前研究最多的脂肪因子之一，主要由成熟白色脂肪组织分泌的一种由167个氨基酸组成的小分子蛋白质，分子量约为16 kD［3］，其经典作用是抑制食物摄入并增加能量消耗。随着研究的深入，发现瘦素不仅在机体摄食和能量代谢中有不可或缺的地位，而且在AS、生殖发育、骨代谢、免疫调剂、炎症反应、胰岛素抵抗中也发挥重要作用。一项涉及7个国家，共7580名参与者的大型研究结果表明血清瘦素水平与颈动脉-股动脉脉波速度（PWV）呈正相关，瘦素增加1 ng/mL，可使AS风险增加4%［4］。研究发现，瘦素可对巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞在内的多种血管细胞类型具有强大的促AS作用，这可能与动脉硬化斑块中大量表达的瘦素受体介导作用有关［5］。体内瘦素水平的升高还可以通过促血栓形成、胰岛素抵抗、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等机制致AS。然而，瘦素缺乏的ob/ob小鼠和人类受试者，失去食欲抑制作用，出现高脂血症、脂肪肝、糖尿病等心血管危险因素［6］。在生理至亚生理范围内使用瘦素可能通过降低胆固醇水平和肝脂肪变性，以及上调胰岛素敏感性和脂联素达到抗AS作用。HERNANDEZ等人［7］提出了瘦素抵抗理論，即在超生理量水平瘦素情况下，瘦素失去执行其生理功能的能力，可导致AS。瘦素缺乏及高瘦素水平都有促AS的作用，主要取决于体内瘦素的水平，未来研究有必要进一步评估不同瘦素水平在AS发病机制中的作用。瘦素的清除主要靠肾小球的滤过及肾小管的代谢，CKD患者体内瘦素水平可随着肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）的下降而增加［8］。除了肾脏清除能力下降外，CKD患者体内的高胰岛素血症、慢性炎症、血脂代谢紊乱可导致脂肪组织产生过多瘦素，超生理水平的瘦素可作为一种尿毒症毒素，加速CKD患者AS的发生发展。在CKD患者体内瘦素水平与C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子水平显著相关，它们可作为瘦素影响CKD患者AS的信号［9］。研究发现，CKD发生心血管事件的风险与体内高瘦素水平引起的HDL/LDL比值降低有关［10］。高瘦素水平还可通过MTA1-Wnt/β-catenin信号通路引起CKD患者内皮功能障碍，从而诱导AS的发生［11］。综上，CKD患者体内高瘦素水平可加速AS的发生发展，高瘦素水平对CKD患者心血管并发症具有一定的预测价值。

1.2 内脂素

内脂素最先在小鼠和人类内脏组织中发现，是一种由473个氨基酸残基组成的分子量为52 kD的炎性脂肪因子，其结构与淋巴细胞中表达的前B细胞集落增强因子相似，也被称为烟酰胺磷酸核糖转移酶［12］。调节免疫和炎症反应是内脂素的重要功能之一，据报道，在类风湿关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病和银屑病等各种炎症疾病患者中，循环中内脂素水平较正常人高。而炎症是AS关键特征，内脂素可作为促炎因子参与AS炎症过程。κB核因子（NF-κB）已被证实在AS发生机制中发挥促炎作用。最新研究发现，内脂素可通过MAPK/ERK信号通路上调NF-κB的表达，促进IL-6、IL-2、TNF-α、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等内皮损坏因子的释放，从而促进AS的发生［13］。内脂素还可介导血管炎症反应，通过刺激NLRP3炎性小体及IL-1β的分泌诱导内皮细胞功能障碍［14］。此外，内脂素被发现定位于富含脂质的巨噬细胞区域，且在不稳定斑块中显著增强，对内脂素进行药理抑制后，可抑制AS斑块中的炎症［15］。内脂素的以上生物学作用可支持其作为促AS脂肪因子的作用。在CKD患者体内，肾脏功能的进行性丧失可促进内脂素的累积，其水平随着CKD进展而升高。CKD被认为是一种慢性低度炎症疾病，其血清内脂素水平与CRP水平显著相关，这可能代表了CKD患者炎症状态与该脂肪因子间的联系。在CKD患者体内，内脂素水平与CRP水平、颈动脉内膜-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）呈正相关，内脂素可能参与CKD患者AS的发病机制［16］。BESSA等［17］发现CKD患者体内内脂素水平与ICAM-1、VCAM-1、IL-6、CRP水平呈正相关，与血流介导扩张（FMD%）呈负相关，内脂素可能通过增加内皮细胞黏附及上调炎症介质参与CKD患者AS的发展。综上，内脂素主要通过介导炎症反应参与CKD患者AS的发生发展，阻断炎症反应可能为预防或延缓CKD患者心血管并发症提供重要方法。

2 抑制AS的脂肪因子

2.1 vaspin

内脏脂肪型丝氨酸蛋白酶抑制剂（vaspin）最先由HIDA等［18］在OLETF（患有2型糖尿病的肥胖动物模型）大鼠的内脏白色脂肪组织中分离出来的，是一种具有胰岛素增敏作用的新型抗炎脂肪因子。越来越多研究表明，vaspin在抗AS发生发展中发挥重要作用。巨噬细胞凋亡是AS发展的重要特征。在动物实验中发现，vaspin可通过抑制内质网应激诱导的巨噬细胞凋亡，阻止apoE-/-小鼠AS斑块的进展。M1和M2分别是人类AS发生过程中具有促炎和抗炎作用的两个巨噬细胞表型，vaspin在巨噬细胞的分化过程中还具有调节作用。SATO等［19］研究表明，vaspin可减弱NF-κB活性，促使巨噬细胞向抗炎M2表型分化而非M1。vaspin通过PI3K/Akt/eNOS通路刺激eNOS磷酸化，增加NO表达，减轻内皮功能障碍［20］。同时，vaspin通过抑制活性氧（ROS）激活、MAPK、PI3K/Akt和NF-kB信号通路，抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖和趋化作用，有助于延缓AS进展［21］。此外，体外研究发现，vaspin通过IRS/PI3K/Akt/Glut和IκBα/NF-κB信号通路起到抗胰岛素抵抗和抗炎作用［22］。总的来说，vaspin的抗AS作用似乎可通过Akt、NF-κB和MAPK细胞信号通路介导。在糖尿病肾病中，vaspin可通过改善内质网应激、自噬损伤和溶酶体功能障碍来保护肾小管细胞，对肾脏产生有益作用［23］。还可通过抑制炎症因子的释放、减轻胰岛素抵抗来发挥肾脏保护作用［24］。目前关于vaspin在CKD合并AS中作为保护因子作用的数据有限并且有时相互矛盾。有研究发现，血液透析患者vaspin水平降低，与肌酐水平呈负相关［25］。颈动脉IMT是检测早期AS的非侵入性方法。AKYOL等［26］首次证实CKD患者血清vaspin水平与IMT呈负相关，与GFR呈正相关，这与DEMIR等［27］的研究结果相矛盾。这可能与CKD患者体内存在慢性炎症、胰岛素抵抗、尿毒症毒素等多个心血管危险因素相互影响有关，vaspin是否有预测CKD患者AS风险作用，目前尚无定论。未来需对CKD患者合并AS发生过程中vaspin浓度的变化及作用机制做进一步研究。

2.2 SFRP5

分泌型卷曲相关蛋白（secreted frizzled-related proteins，SFRPs）是一类Wnt信号通路抑制蛋白，现有SFRP1～SFRP5 5个亚型。SFRP5是Wnt抑制剂中最大的一类，可在经典（β-catenin依赖）及非经典（非β-catenin依赖）的Wnt信号通路中发挥阻断作用。Wnt1、Wnt3a、Wnt10b属于经典信号通路上的蛋白，而Wnt5a、Wnt11主要通过激活非经典信号通路起作用。Wnt5a属于非经典信号通路上的促炎症因子，SFRP5可通过阻断Wnt5a/JNK信号通路产生抗炎、抗AS作用。SFRP5在细胞外与Wnt5a结合抑制其与Frz受体的相互作用，减轻Wnt5a引起的炎症反应［28］。SFRP5还可以通过抑制Wnt5a/JNK信号通路，诱导内皮细胞产生NO，发挥舒张血管作用［29］。SFRP5在经典信号通路同样具有抗AS作用，其通过抑制β-catenin激活和下调Bax来拮抗氧化应激诱导的内皮细胞的凋亡，改善内皮细胞的损伤［30］。此外，SFRP5还通过Wnt/β-catenin和p38/MAPK 信号通路抑制VSMC的增殖、迁移和炎症反应起到抗AS作用［31］。以上结果表明，SFRP5可能是AS的保护因素。在CKD患者中，合并有AS患者体内SFRP5水平明显低于无合并AS患者。SFRP5水平的减少可能通过Wnt3a介导的Rho/ROCK/JNK非典型信号通路驱动AS的发生［32］。在CKD患者中，Wnt/β-catenin是成骨分化的关键信号通路，可在CKD患者AS过程中被激活。CKD患者體内高磷水平可激活β-catenin信号通路，刺激钙化和成骨细胞标志物的表达，SFRP5可阻断这一过程起到抗AS作用［33］。由上可知，SFRP5可通过经典和非经典Wnt信号通路发挥抗AS作用，这可能是CKD患者预防或治疗AS的潜在靶点。

3 结语和展望

综上所述，脂肪因子以协同或拮抗的方式在AS发生机制中发挥重要调节作用，但在CKD合并AS中的研究仍较少，促钙脂肪因子与抑钙脂肪因子在CKD患者体内表达水平及作用机制有待进一步研究。尽管近年研究对CKD患者AS发生的各种机制不断深入，但目前临床上仍缺乏有效的干预措施。深入探讨脂肪因子在CKD患者AS中的作用机制，或许可为CKD患者心血管并发症的防治提供新思路。

参 考 文 献

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（收稿日期：2022-05-11 修回日期：2022-09-23）

（编辑：王琳葵 梁明佩）