基于中西医临床病证特点的系统性红斑狼疮动物模型研究评述

姚曼曼　龚晓红　李桓　李松伟

摘要 基于系统性红斑狼疮（SLE）的中西医临床病证特点，参考国内外SLE动物模型研究文献，依据临床诊断标准，对现有模型的临床符合度进行评价，经对比分析发现，自发小鼠模型中的MRL/lpr小鼠模型与诱导模型中的姥鲛烷诱导模型中西医临床病证吻合度最高。但目前SLE动物模型多按照西医病因特点建模，缺乏中医病证结合模型，中医符合度低，因此在现有研究基础上增加中医干扰因素，彰显中医辨证优势，加强SLE中医辨证相关研究是今后努力的方向。

关键词 系统性红斑狼疮；动物模型；临床病证；中西医；病证结合；符合度；研究进展；模型分析

Systematic Review of Animal Models of Systemic Lupus Erythematosus Based on the Clinical Features of Traditional Chinese and Western Medicine

YAO Manman，GONG Xiaohong，LI Huan，LI Songwei

（The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China）

Abstract Based on the clinical features of systemic lupus erythematosus（SLE） in traditional Chinese medicine（TCM） and western medicine and the research literature of animal models of SLE in China and abroad，the present study evaluated the clinical coincidence of existing models according to clinical diagnostic criteria.The comparative analysis indicated that the MRL/lpr mouse model among spontaneous mouse models and the pristane-induced model among induced models had the highest coincidence of clinical disease and syndrome of TCM and western medicine.At present，however，SLE animal models are mostly induced based on the etiological characteristics of western medicine，lacking the TCM characteristics of a combination of disease and syndrome，and the coincidence in TCM is low.Therefore，on the basis of existing research，increasing the TCM intervention factors，highlighting the advantages of TCM syndrome differentiation，and strengthening the relevant research on TCM syndrome differentiation of SLE are the focuses of follow-up research.

Keywords Systemic lupus erythematosus; Animal model; Clinical disease and syndrome; Traditional Chinese and western medicine; Combination of disease and syndrome; Coincidence rate; Research progress; Model analysis

中圖分类号：R593文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.025

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种常见的慢性、多系统性免疫性疾病，其临床表现为蝶形红斑、脱发、关节痛、发热、体质量下降等，女性多发，严重者累及多脏器及多系统，甚至危及生命［1-3］。SLE在全球发病率为40～70/10×104，在我国SLE患病率约为70/10×104［4］。目前，本病发病机制尚未完全明确，发病机制复杂，复发率高，尚无根治方法，严重影响患者的生命质量［5］。因此，建立与临床吻合度高的SLE动物模型对该病的深入研究意义重大。本文通过SLE中西医病证特点，对现有动物模型进行吻合度分析，总结优缺点，进而完善SLE动物模型，以期复制出与临床符合度更高的动物模型。

1 现代医学对SLE的认识

1.1 病因病机 多数学者认为SLE病因病机复杂，免疫异常、遗传、感染、内分泌及环境因素可能促成本病［6-8］。多数学者认为SLE的发病机制主要为：1）Toll样受体（Toll-like Receptor，TLR）［9］：尤其是TLR9的过度表达［10］，可触发核因子κB活化，产生大量炎症介质，引起全身反应。2）免疫细胞：核巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等。单核吞噬细胞表型和功能异常，中性粒细胞过度形成，淋巴细胞过度活化，产生大量自身抗体，机体免疫耐受障碍，导致自身抗原与自身抗体形成高亲和力免疫复合物，激活补体，引发炎症，最终导致组织损伤。3）细胞因子：γ干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）、白细胞介素（Interleukin，IL）-17、IL-6、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等［11-12］。这些细胞因子导致免疫调节失衡，诱导血管炎症，细胞因子与SLE的相关性仍不清楚。4）自身抗原［13］：抗双链DNA抗体、抗IgM抗体等。由于自身抗体产生，大量免疫复合物可沉积于器官、组织或血管内皮，导致组织器官损伤。5）遗传和环境因素［14］：紫外线、病毒、药物、饮食等因素交互作用通过表观遗传修饰打破免疫系统的平衡，增加细胞凋亡频率，降低凋亡物质清除效率，诱导免疫细胞异常分化活化等，产生大量的自身抗体，最终导致组织损伤。

1.2 西医临床特点及诊断标准 参照1997年美国风湿病学会制定的分类诊断标准［15］，以下11条符合4条及以上并且排除肿瘤、感染及其他结缔组织病等可诊断为SLE。在判断与西医临床症状符合度时，符合核心指标第7、10、11任一项赋值20%，符合次要指标第1～6项，及第8、9项任一项赋值5%，总分值100%［16-17］。见表1。

2 古代中医对SLE的认识

2.1 中医学病因病机 中医古籍中并无SLE病名，根据其症状将其归为“蝴蝶斑”“日晒疮”“阴阳毒”“周痹”等范畴。《诸病源候论》曰：“此谓阴阳二气偏虚，则受于毒。认为本病根本为阴阳两虚，毒邪外侵。”《金匮要略》曰：“阳毒之为病，面赤斑斑如锦纹，咽喉痛，唾脓血……，阴毒之为病，面目青，身痛如被杖，咽喉痛。”指出毒邪致病的标实表现。《黄帝内经·素问·痹论》曰：“五脏皆有合，病久而不去者，内舍于其合也。”与西医SLE累及多个系统损害的观点一致。《瘟疫论》曰：“邪热久羁，无由以泄，血为热搏，留于经络，败为紫血。”认为血瘀为SLE重要病理因素。总之，大多数医者认为本病核心病机为本虚标实，先天禀赋不足，脏腑亏虚为本，外邪内侵、七情内伤、劳欲过度为其标，虚、毒、瘀为关键环节，可累及皮肤、关节、肌肉等。

2.2 中医临床表现及诊断标准 根据《系统性红斑狼疮诊疗指南》［18］、《中药新药临床研究指导原则（试行）》［19］制定中医辨证分型的诊断标准，可分7个证型。主症可归纳为：1）皮肤红斑；2）发热；3）乏力；4）脱发；5）关节疼痛或僵硬；符合1项主症符合度为14%；次症可归纳为：1）腰膝酸软；2）月经不调；3）烦躁易怒；4）腹胀；5）心悸；6）口干；7）便溏；8）小便短赤；符合1项次症符合度为5%；舌脉：具体描述，不计分。见表2。

3 SLE动物模型

3.1 SLE模型动物的选择 该疾病动物模型探索涵盖小鼠、猫、犬类、兔、树鼩以及非灵长类动物等多个品系［20-22］。目前，SLE实验研究多选择小鼠，一些自发性SLE小鼠能较好地模拟人SLE的症状，如MRL/lpr小鼠、BXSB小鼠和NZB×NZW F1小鼠［23］。其中MRL/lpr小鼠为最经典的SLE动物模型，被广泛用于神经精神性SLE的研究，NZB×NZW F1小鼠被认为人类自身免疫病的最佳天然模型动物［24］，而至今唯一可模拟SLE患者体内干扰素过表达是非抗原性佐剂姥鲛烷（Pristane）诱导小鼠模型［24］。

3.2 动物模型与临床符合度分析 SLE小鼠模型基本可分为3类：自发型、化学诱导型与免疫调控型［25］。自发型小鼠模型主要包括BXSB小鼠，MRL/lpr小鼠及NZB×NZW F1小鼠SLE模型，化学诱导型包括活性DNA诱导、空肠弯曲菌诱导、姥鲛烷诱导、脂多糖诱发、慢性移植物抗宿主病小鼠模型等［26］。以中医临床标准为参照，对现有模型进行临床符合度分析。见表3。

4 讨论与展望

SLE病因及病理学机制复杂，病情轻重不一，预后普遍较差［48］，因此建立临床符合度高的SLE模型意义重大。目前SLE模型多以西医理论为基础，分为自发型和化学诱导型。自发型具有模型一致性较高的优点，实验方便，但发病晚，成本高，且周期长，动物多由国外进口，来源困难，难以饲养，实验过程不易控制，基因表型和发病机制与SLE患者也有所区別。化学诱导型易于控制，成本较低，实验周期短，发病时间均较早、疾病表现一致性高，可弥补自发型来源不足的缺点，也可较好地模拟SLE的病理特征，但对实验操作有较高的要求［49］。

经对比发现，SLE鼠模型多选用雌性小鼠，各种模型均具有优劣势。在上述动物模型中，自发型MRL/lpr小鼠模型与姥鲛烷诱导的SLE模型中西医符合度均最高（西医符合度≥75%；中医符合度≥70%），但均属单因素模型，仅适用SLE西医机制研究。MRL/lpr小鼠模型可用于观察疾病整个病理进程，病理表现与人相似，但其成本高，病变差异大，与人SLE发病机制差异明显，不适合大规模研究。姥鲛烷诱导动物模型成模率高，操作简单，价格低廉，环境要求低，与人类自身免疫疾病极为相似，成为最常用、最理想的模型［9，50］，但具有起病缓慢、耗时长的缺点。GVHD模型发病快，稳定性好易于控制，表现出高滴度抗核抗体及血清TNF-α，可靠性和科学性较高，但相较于姥鲛烷诱导的小鼠模拟性较差。空肠弯曲菌诱导的SLE小鼠模型模型稳定可靠，与自身免疫疾病相似性强，但需要多次免疫，制备繁杂，故不适于推广。肽类模型抗体特异性强，肽类模型为可模拟SLE患者体内的抗原抗体反应，为Sm抗原在SLE发病中的作用提供理论依据，但技术要求较高［45］。LPS模型诱导方法简便，造模时间短，但发病率及发病时间长短不一，动物模型死亡率高，多用于短期研究。各种模型均出现肾脏病变及高滴度ANA，双链DNA，但每种模型又有其各自特点。自发型MRL/lpr小鼠模型、NZB×NZW F1小鼠以及姥鲛烷诱导的SLE鼠模型可模拟血管炎症状，自发型MRL/lpr小鼠模型、活性DNA诱导的小鼠模型、姥鲛烷诱导的SLE鼠模型及姥鲛烷诱导的SLE鼠模型可出现关节炎的临床表现，其中自发型小鼠模型都具有神经系统异常症状，如癫痫等，可作为研究NPSLE的有效模型。自发型MRL/lpr小鼠模型、NZB×NZW F1小鼠可因唾液腺受累表现出干燥综合征样症状。尽管各种模型都有其优势所在，但目前为止尚未发现出一种高度复制人类疾病病理的动物模型。

在动物模型的评判上，目前尚无统一的界定标准，多以宏观表征或客观实验室检测指标评价［51］，如：通过关节红肿、甚则瘫痪判定关节炎；通过腹水程度判定腹胀；通过饮水量及颌下淋巴细胞检查判定干燥相关症状口干；通过肾脏病理及蛋白尿检测以判定肾脏损害；通过动物用心电仪测量心率及胸膜炎、心包炎等临床症状判定心悸；但有些主观症状如腰膝酸软、烦躁易怒等尚未体现出，与临床具有一定差别，故不能为中医治疗疾病提供充分的理论支持。通过参考现有动物模型研究发现，病证结合动物模型研究较少，部分疾病缺乏证候体现，造模因素较为单一，与临床多因素混合致病的特点不符，中医符合度低，且因无统一判定体系，致使结果可信度降低，因此如何建立病证结合动物模型、如何判断评价要素是否标准及评价的度仍然是今后亟待解决的难题。

總之，目前SLE动物模型尚未成熟，而一个完善的动物模型需要同时具备中西医致病因素，现有模型与疾病的中医临床证型表现具有较大差异，由于中医致病因素复杂，评价方法“四诊”易受主观因素影响，模糊因素太多，且辨证分型不统一等致使中医模型的构造难度较大。现今中医已在全球新冠疫情中功不可没，具有不可替代的优势，同样在治疗SLE方面的潜力有待继续挖掘，建立高质量、稳定性好、符合度高的病证结合动物模型已经成为当前中医药动物模型发展的趋势［52］，成为研究疾病的重要基石。

综上所述，未来SLE动物模型要进行多方面完善与改进，建立符合中医证候的多因素模型、规范化模型评定标准、建立与人类疾病进展高度相似的无创性动物模型成为日后努力的方向。

利益冲突声明：无。

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（2021-09-26收稿 本文编辑：吴珊）

本期编辑：孙昊

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81874465）；河南省中医药科学研究专项课题（2017ZY1014）；河南省科技攻关计划项目（172102310287）作者简介：姚曼曼（1996.01—），女，硕士研究生在读，研究方向：中医药防治风湿免疫疾病，E-mail：1779175488@qq.com通信作者：李松伟（1972.01—），男，博士，主任医师，博士研究生导师，研究方向：中医药防治风湿免疫疾病，E-mail：ryanzzdx@yeah.net