基于2型糖尿病小鼠模型探索生品黑豆、淡豆豉对二肽基肽酶-4活性的影响

刘晶　黄文娟　卢军　张彦　范芳芳　赵生俊

摘要 目的：比較生品黑豆、淡豆豉对2型糖尿病小鼠模型二肽基肽酶-4（DPP-4）活性的影响。方法：建立高糖高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）诱导的2型糖尿病小鼠模型，造模成功后随机分成正常对照组、模型组、阳性对照组、生品黑豆低剂量组、生品黑豆中剂量组、生品黑豆高剂量组、淡豆豉低剂量组、淡豆豉中剂量组、淡豆豉高剂量组。给药期间监测动物血糖变化情况，采用酶法检测血清中总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，用酶联免疫吸附试验测定血清中DPP-4活性、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）水平。结果：药物干预期间，阳性对照组和淡豆豉高剂量组血糖下降最为显著（P<0.05）。与模型组比较，淡豆豉中剂量组中仅HDL-C水平相对升高，淡豆豉高剂量组中TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均有明显变化（P<0.05）；与模型组比较，阳性对照组、生品黑豆高剂量组、淡豆豉中剂量组、淡豆豉高剂量组小鼠血清中DPP-Ⅳ活性抑制率均有升高（P<0.01），阳性对照组和淡豆豉高剂量组GLP-1、GIP水平明显高于模型组（P<0.05）。结论：淡豆豉提取物能够降低2型糖尿病小鼠血糖、血脂等相关生化指标，对2型糖尿病小鼠DPP-4活性有抑制作用，同时可以提高GLP-1、GIP水平。

关键词 淡豆豉；生品黑豆；二肽基肽酶-4；胰高血糖素样肽-1；葡萄糖依赖性胰岛素释放肽；2型糖尿病小鼠；血糖；血脂

Effects of Black Soybeans and Sojae Semen Praeparatum on Activity of Dipeptidyl Peptidase Ⅳ Based on Mouse Model of Type 2 Diabetes

LIU Jing，HUANG Wenjuan，LU Jun，ZHANG Yan，FAN Fangfang，ZHAO Shengjun

（Department of Pharmacy，Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，China）

Abstract Objective：To compare the effects of black soybeans and Sojae Semen Praeparatum（SSP） on the activity of dipeptidyl peptidase Ⅳ（DPP-4） in the mouse model of type 2 diabetes.Methods：The model of type 2 diabetes was induced in mice by high-sugar and high-fat diet combined with streptozotocin（STZ）.After modeling，the mice were randomly divided into a normal control group，a model control group，a positive control group，low-，medium-，and high-dose black soybeans groups，and low-，medium-，and high-dose SSP groups.The blood sugar changes of the mice were monitored during drug administration.The serum levels of total cholesterol（TC），triglyceride（TG），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C），and low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C） were detected by the enzymatic method.The DPP-4 activity，glucagon-like peptide-1（GLP-1），and glucose-dependent insulinotropic peptide（GIP） in serum were determined by ELISA.Results：The blood sugar in the positive control group and the high-dose SSP group decreased significantly during drug intervention（P<0.05）.Compared with the results in the model control group，only the HDL-C level increased in the medium-dose SSP group，and the levels of TC，TG，LDL-C，and HDL-C in the high-dose SSP group changed significantly（P<0.05）.Compared with the model control group，the positive control group，the high-dose black soybeans group，and medium-and high-dose SSP groups showed increased inhibition rates of DPP-Ⅳ activity in serum（P<0.01）.The levels of GLP-1 and GIP in the positive control group and the high-dose SSP group were higher than those in the model control group（P<0.05）.Conclusion：SSP extract can reduce blood sugar，blood fat，and other biochemical indicators in the mouse model of type 2 diabetes to varying degrees，inhibit DPP-4 activity，and increase the levels of GLP-1 and GIP.

Keywords Sojae Semen Praeparatum; Black soybeans; Dipeptidyl peptidase-Ⅳ; Glucagon-like peptide-1; Glucose-dependent insulinotropic peptide; Type 2 diabetic mice; Blood sugar; Blood fat

中图分类号：R282；R961.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.012

2型糖尿病是一种以持续高血糖为典型特征的代谢性疾病，由遗传和环境等多种原因造成的胰岛B细胞分泌缺陷或作用障碍等功能不同程度地降低所导致的［1］。根据最新国际糖尿病联盟报告显示，2014年全球糖尿病患者已经高达3.87亿例，并且每年死于糖尿病的患者接近490万例，初步预计在未来的15年内，糖尿病的患病人数将突破6亿［2］。随着我国经济持续发展，人民生活水平不断提高，我国总体糖尿病的患病率始终保持持续增长的趋势，在2017年达到12.8%的峰值，同时糖尿病前期包括糖耐量异常及空腹血受损的患病率也已经达到35.2%，整体的流行趋势与世界范围保持一致，尚未出现拐点［3］。目前糖尿病的药物治疗包括胰岛素及其类似物、双胍类、磺酰脲类胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂及二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制剂，其缺点是在治疗过程中容易引起患者胃肠道不适及低血糖等不良反应［2］。在最新的2020年美国糖尿病学会的临床指南中，推荐DPP-4抑制剂可以应用于2型糖尿病患者的单药治疗或联合治疗［4］。在临床治疗的过程中，尽管西药对于患者的血糖控制情况非常明显，可以使持续的高血糖快速下降到正常水平，但与之伴随的低血糖等不良反应相继出现，且发生频率及严重程度和药物的使用剂量正相关，在糖尿病的治疗过程中，增加了药物使用的安全风险，对延缓疾病进展不利。因此，从中草药或天然药物中去筛选安全、有效的活性成分，能够在临床治疗中发挥延缓疾病进展，降低药物不良反应风险的作用成为一条重要途径。

生品黑豆为豆科植物大豆［Glycine max（L.）Merr.］的干燥成熟种子；性味甘、平，归脾、肾经；具有益精明目、养血祛风、利水解毒等功效［5］。淡豆豉为豆科植物大豆［Glycine max（L.）Merr.］的干燥成熟种子（黑豆）经桑叶、青蒿共同发酵而成的炮制品；性味苦、辛、凉，归肺、胃经；具有解表除烦、宣发郁热的功效［5］。现代中药药理学研究表明，淡豆豉具有清除自由基、抗肿瘤、降低血糖等多种药理学功效。

目前对于淡豆豉的研究大多局限于药物的化学成分分析，炮制工艺优化和临床药理作用，对于中药淡豆豉对DPP-4活性的影响尚未研究，所以本课题选用黑豆作为中药淡豆豉的生品对照，旨在研究中药淡豆豉总异黄酮提取物对2型糖尿病小鼠模型DPP-4活性的影响，以期为淡豆豉在糖尿病预防、治疗以及延缓疾病进展等方面提供实验及理论依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 动物 选用110只昆明小鼠为实验动物，清洁级，体质量18～20 g，雌雄各半；由新疆维吾尔自治区流行病研究所动物中心提供，動物生产许可证号：SYXK（新）2016-0003。适应性喂养1周，确定小鼠自由摄食及饮水，标准饲料、25 ℃温度、50%湿度，12 h光照、12 h黑暗。

1.1.2 药品 中药材：淡豆豉采购于湖北道地药材科技有限公司（批号：20190307）；生品黑豆采购于安徽广和中药股份有限公司（批号：20190215），经新疆医科大学附属中医医院药学部药检室按照《中华人民共和国药典·一部》2015年版该药材项下的规定进行鉴定和检测，均符合要求。阳性对照药：磷酸西格列汀片（Merck Sharp Dohme Ltd，英国，批号：T012074）。淡豆豉异黄酮的提取参照文献法，取药材10倍量70%乙醇提取，回流提取3次，每次2 h。生品黑豆异黄酮的提取采用相同的制法。采用紫外分光光度法［6］测定淡豆豉、黑豆中异黄酮含量分别为（3.34±0.78）mg/g和（2.83±0.62）mg/g。

1.1.3 试剂与仪器 试剂：链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）（美国Sigma公司，美国，货号：S0130），DPP-4（Biovision公司，美国，货号：4709-10），甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺（美国Sigma公司，美国，货号：G0513）。仪器：高速低温冷冻离心机（Thermo Fisher公司，美国，型号：Multifuge X1R），电子天平（上海精宏实验设备有限公司，型号：JA2003），酶标分析仪（Thermo Fisher公司，美国，型号：Multiskan Spectrum），紫外可见分光光度计（GBC Scientific Equipment，澳大利亚，型号：Centra-20）。

1.2 方法

1.2.1 分组与模型制备 昆明小鼠90只，适应性饲养7 d后随机分组，选取10只作为正常对照组，其余80只均为造模小鼠。正常对照组小鼠给予普通饲料喂养，正常饮水。造模小鼠给予高脂饲料喂养，正常饮水，28 d后，小鼠腹腔注射STZ（75 mg/kg），连续注射2 d；正常对照组注射柠檬酸钠缓冲溶液，连续注射2 d。最后1次注射72 h后，小鼠禁食不禁水12 h后剪尾采血测定随机血糖值，当随机血糖值高于11.1 mmol/L视为建模成功［7］。根据检测结果将80只造模小鼠随机分成模型组、阳性对照组、生品黑豆低剂量组、生品黑豆中剂量组、生品黑豆高剂量组、淡豆豉低剂量组、淡豆豉中剂量组、淡豆豉高剂量组，每组10只。

1.2.2 给药方法 正常对照组与模型组给予生理盐水。阳性对照组给予药物磷酸西格列汀片，人体临床用药量为100 mg/d，小鼠等效剂量：100×9/60=15 mg/（kg·d）。以淡豆豉临床拟用量计算小鼠等效剂量，人体临床用药量为12 g/d，淡豆豉异黄酮醇提物含量为3.34 mg/g，临床等效剂量：12×3.34×9/60=6.01 mg/（kg·d）。确定淡豆豉低、中、高给药剂量分别为12.02 m/（kg·d）、24.04 mg/（kg·d）、48.08 mg/（kg·d）。生品黑豆拟用量计算方法同淡豆豉，确定生品黑豆低、中、高给药剂量分别为10.19 mg/（kg·d）、20.38 mg/（kg·d）、40.75 mg/（kg·d）。连续给药4周，每周根据体质量增长情况依次调整给药剂量。给药期间每周常规记录小鼠体质重，并监测其血糖变化情况。

1.2.3 检测指标与方法 连续给药4周后，禁食不禁水12 h，摘眼球取血，3 500 r/min，离心半径10 cm，离心10 min，分离出血清，-80 ℃冰箱冷冻保存。分别采用酶法检测血清中总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、三酰甘油（Triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High Density Lipoprotein，HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein，LDL-C）水平，用酶联免疫吸附试验方法测定血清中DPP-4活性和胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP）水平。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布且方差齐性，以均数±标准差（±s）表示，2组间比较采用t检验。重复测量的数据用重复测量LSD-t检验，多样本比较用单因素方差分析和SNK-q检验；计量资料若不符合正态分布，采用非参数秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 造模期间小鼠的体质量组间动态变化情况 与正常对照组比较，在造模开始0周、1周、2周、3周小鼠体质量没有明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）；在造模开始4周、5周，小鼠体质量开始明显下降，差异有统计学意义（P<0.05，P<0.01）。见表1。在造模开始4周、5周时，观察实验动物饲养环境及其身体状态，发现小鼠出现明显多饮、多食、多尿的体征，结合实验小鼠体质量明显下降，符合2型糖尿病典型的临床表现。

2.2 造模期间小鼠的血糖组间动态变化情况 与正常对照组比较，在造模开始0周、1周、2周小鼠血糖没有明显变化，差異无统计学意义（P>0.05）；在造模开始3周、4周、5周，小鼠血糖开始逐渐呈整体升高趋势，差异有统计学意义（P<0.05，P<0.01）。见表2。在造模开始5周时，血糖平均值已经超过11.1 mmol/L的模型建立评价标准，结合实验小鼠出现的典型“三多一少”2型糖尿病症状特点，提示2型糖尿病小鼠模型造模成功。

2.3 血清血脂生化指标检测结果 与模型组比较，正常对照组中TC、TG、LDL-C水平呈现显著降低的趋势，HDL-C水平呈现显著升高的趋势，且差异有统计学意义（P<0.05）；生品黑豆3个剂量组TG、LDL-C、HDL-C水平没有显著的变化，TC水平中仅生品黑豆高剂量组呈下降趋势，差异有统计学意义（P<0.05）；淡豆豉低剂量组中TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均没有明显的变化，淡豆豉中剂量组中仅HDL-C水平相对升高，差异有统计学意义（P<0.05），淡豆豉高剂量组中TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均有明显变化，且差异有统计学意义（P<0.05），其中TC、TG、LDL-C水平下降明显，HDL-C水平显著升高。生品黑豆3个剂量组之间比较后发现，生品黑豆高剂量组与生品黑豆低剂量组之间仅TC水平差异有统计学意义（P<0.05），TG、LDL-C、HDL-C水平没有显著变化。淡豆豉3个剂量组之间比较后发现，淡豆豉高剂量组与淡豆豉低剂量组之间除了TG水平没有变化外，TC、LDL-C、HDL-C水平发生显著变化，差异有统计学意义（P<0.05）；淡豆豉高剂量组与淡豆豉中剂量组比较，TC水平下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）；TG、LDL-C、HDL-C水平没有显著变化，差异没有统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 药物干预后2型糖尿病小鼠血糖变化情况 药物干预期间，正常对照组小鼠的血糖值均小于7.0 mmol/L，模型组小鼠的血糖值均大于17.0 mmol/L。与正常对照组比较，模型组比正常对照组的血糖平均升高2.83～2.96倍，在没有进行药物干预的情况下，随着时间的推移，模型组的血糖呈现出进行性升高的趋势，4周后的血糖最高达20.35 mmol/L，与0周比较，血糖平均升高1.21 mmol/L。阳性对照组自给药后小鼠的血糖呈现进行性降低，与0周比较，血糖下降27.13%；与模型组比较，经过2周、3周、4周的治疗，阳性对照组血糖下降幅度明显，差异均有统计学意义（均P<0.05）。与模型组比较，各药物干预的不同剂量组小鼠血糖均表现出不同程度的下降，其中以淡豆豉高剂量组下降最为明显，差异有统计学意义（P<0.05）。3周、4周治疗后淡豆豉高剂量组与淡豆豉低剂量组差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 药物干预对2型糖尿病小鼠血清中DPP-4活性的影响 与模型组比较，除生品黑豆低剂量组外，其余给药小鼠血清中DPP-4活性抑制率均升高，其中以阳性对照组升高最为显著；与模型组比较，生品黑豆中剂量组与淡豆豉低剂量组差异有统计学意义（P<0.05）；生品黑豆高剂量组、淡豆豉中剂量组、淡豆豉高剂量组小鼠血清中DPP-4活性抑制率差异有统计学意义（P<0.01）。见表5。

2.6 不同药物干预组小鼠血清中GLP-1、GIP水平比较 与正常对照组比较，阳性对照组、淡豆豉中剂量组和淡豆豉高剂量组小鼠血清中GLP-1、GIP水平均升高，差异有统计学意义（P<0.05）。与模型组比较，阳性对照组、淡豆豉中剂量组和淡豆豉高剂量组GLP-1、GIP水平均升高，差异有统计学意义（P<0.05），其余各组均无显著变化，差异无统计学意义（P>0.05）。与生品黑豆低剂量组比较，阳性对照组、淡豆豉中剂量和高剂量组GLP-1水平显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）；GIP水平的升高仅体现在阳性对照组和淡豆豉高剂量组，差异有统计学意义（P<0.05）。与淡豆豉低剂量组比较，阳性对照组和淡豆豉高剂量组GLP-1、GIP水平均升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3 讨论

2型糖尿病作为常见的慢性病之一，其发病与环境及遗传等多种因素相关联，是一种持续进展且伴随多种急性、慢性并发症的代谢性疾病，治疗过程复杂，受患者饮食和运动等多种因素的影响［8］。2型糖尿病的具体发病机制尚未完全阐述清楚，研究表明其发病的前提条件是胰岛B细胞存在一定的功能缺陷，胰岛B细胞的胰岛素分泌量减少，不能引起相关的细胞反应，从而使得胰岛素的作用下降［9］。2型糖尿病患者通过药物干预刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，在这一过程中，由于药物刺激胰岛B细胞，使得第一时相的胰岛素分泌量快速增加，造成餐后2 h出现低血糖的不良反应，进而增加了全天血糖的波动，使得胰岛细胞功能进一步减退［10］。因此，在2型糖尿病治疗期间，通过生活方式联合药物干预，保护胰岛B细胞，控制血糖波动、调节糖脂代谢、减少药物相关的不良反应，是延缓疾病进展的关键。

生品黑豆富含蛋白质、脂肪、氨基酸、维生素和矿物质，种皮中花青素含量非常丰富［11］，这种类黄酮化合物具有抗氧化、降血糖、降血脂、预防动脉粥样硬化等多种生物活性［12-14］，是活性较高的植物源抗氧化剂。淡豆豉中含有异黄酮、皂苷等活性成分，具有多种药理作用，包括调节血脂、抗动脉硬化、抗骨质疏松、抗肿瘤、降低血糖以及免疫调节等作用，被广泛用于食品及医药领域［15］。淡豆豉中的异黄酮成分使血脂下降的机制包括：增强LDL-C受体活性、抑制毛细血管内皮细胞增殖、抑制主动脉平滑肌细胞、抑制血管渗透性因子诱导的冠状动脉舒张［16］。在本研究中，经过淡豆豉异黄酮提取物干预后的2型糖尿病小鼠血糖值有所下降，对于血清血脂生化指标检测结果，与相关研究结果基本保持一致，但是在血脂调节方面，生品黑豆与淡豆豉的提取物存在一定的同质性和差异性，二者均可显著降低TC水平，但是对TG、HDL-C、LDL-C水平的改变，仅体现在淡豆豉的提取物中。

DPP-4抑制剂是通过抑制DPP-4阻断了其对GLP-1的降解，使得自身体内内源性GLP-1水平和活性得到提升［17］。有研究观察了43个治疗时间在12～52周的随机对照临床研究中显示，19 101例受试者中［19］黄汉伟为90例，与对照药物比较，40%左右的DPP-4抑制剂使用者糖化血红蛋白＜7%，且未增加低血糖风险［18］。在临床使用中，常会观察到使用DPP-4抑制剂的患者在服用药物期间，偶然出现接触性皮炎、泌尿系统感染、頭痛、高血压等不良反应，主要的原因是DPP-4底物的选择性不够强，除了发挥降糖作用的GLP-1、GIP外，还包括神经肽Y、P物质及生长激素释放激素等，DPP-4抑制剂可不同程度增加这些物质在体内的浓度。大量临床资料观察显示，DPP-4抑制剂对心血管系统具有一定保护作用，能够明显改善血脂谱，显著降低TC以及TG水平。这种对心血管系统直接或间接的保护作用可能通过调节血脂实现，但DPP-4抑制剂调脂作用的详细机制目前尚不明确。

本研究表明，淡豆豉与生品黑豆均能不同程度改善血脂水平；中药淡豆豉提取物所表现出的血糖血脂调节作用，经过与阳性药物磷酸西格列汀片比较，提示淡豆豉提取物可以提高2型糖尿病小鼠DPP-4活性抑制率，同时可以提高GLP-1、GIP水平，表明进行血糖和血脂调节的相关机制，可能与DPP-4的抑制密切相关，中药淡豆豉作为一个多靶点的药物，不排除可能存在其他降糖机制。因此，淡豆豉作为潜在的降血糖功能因子，系统地研究其化学成分及其在食品、医药等方面的应用，具有很高的保健和药用价值。

利益冲突声明：无。

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（2021-01-23收稿 本文编辑：杨觉雄）

基金项目：新疆医科大学附属中医医院院级课题（ZYY2018PZ1）；新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目（2020D01C144）作者简介：刘晶（1985.11—），女，硕士，主管药师，研究方向：药理学，E-mail：liujing1862@163.com通信作者：赵生俊（1972.07—），男，本科，主任药师，研究方向：药理学，E-mail：15195316774@qq.com